《Journal of Clinical Medicine》杂志 2023 年4月17日在线发表荷兰Amsterdam UMC Location Vrije Universiteit Amsterdam的Tessa N A Slagboom , Dirk Jan Stenvers , Elsmarieke van de Giessen , 等撰写的《对库欣病确定性诊断的持续挑战:聚焦于分子影像学的结构化综述和诊断检查的建议。Continuing Challenges in the Definitive Diagnosis of Cushing's Disease: A Structured Review Focusing on Molecular Imaging and a Proposal for Diagnostic Work-Up》（ doi: 10.3390/jcm12082919.）。

对合并垂体微腺瘤的库欣病(CD)的明确诊断仍然是一个持续的挑战。新的垂体成像技术正在出现。本研究旨在对ACTH依赖性库欣综合征(CS)患者的分子影像学诊断准确性和临床应用进行结构化分析。我们还讨论了多学科咨询在决策中的作用。此外，我们提出了一种新发和复发或持续性CD的补充诊断算法。我们进行了结构化的文献检索，并介绍了我们垂体中心讨论的两个示范性CD病例。共纳入14篇CD文献(n = 201)和30篇异位CS文献(n = 301)。1 / 4的CD患者MRI结果为阴性或不确定。11C-Met的垂体腺瘤检出率高于18F-FDG PET-CT (87% vs 49%)。18F-FET、68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-CRH的检出率高达100%，但均为单一研究。在ACTH依赖性CS的垂体微腺瘤检测中，分子影像学的应用具有附加和补充价值，可作为诊断检查中的可用工具之一。在特定的CD病例中，避免IPSS甚至似乎是合理的。

1.引言

库欣综合征(CS)是一种罕见的疾病，以长期暴露于皮质醇增加为特征，导致典型的临床表现，并伴有多种合并症。库欣综合征最常见的原因是糖皮质激素使用导致的外源性皮质醇过多。排除外源性库欣综合征后，应进行内源性皮质醇筛查。为此目的，有几种筛查方法。在生化证实皮质醇增多症的情况下，ACTH浓度的测定对于确定库欣综合征是否为ACTH依赖性至关重要。低ACTH值提示肾上腺来源的皮质醇增多症，而正常或高ACTH(“ACTH依赖性CS”)提示垂体来源(“库欣病”，CD)或异位来源(“异位库欣综合征”，ECS)。由于垂体腺瘤(CD)形成了大多数(约。70%)的ACTH依赖性CS病例，建议行垂体MRI检查。然而，之前的研究表明，在这些患者中，有相当一部分的扫描结果为阴性或不确定的。

直到最近，当MRI结果为阴性、不确定或显示微腺瘤(<10 mm)时，提倡进行后续的双侧岩下窦采血(IPSS)， IPSS被认为是区分CD和ECS的金标准。2003年，一份关于库欣综合征诊断的共识声明首次描述了对于直径> 6 mm的腺瘤，结合临床怀疑和动态生化证实垂体来源的[5]，可以避免使用IPSS进行进一步评估。6 mm的阈值直径是基于20世纪90年代的研究，该研究报告了使用1.5 T MRI在一般人群中有相当数量的意义不明的垂体病变(“意外瘤”)和伪影。意外偶发瘤的直径通常不超过6 mm。Yogi-Morren等在最近的一项研究中证实了之前提出的用于区分ECS中分泌ACTH的垂体腺瘤(促肾上腺皮质激素瘤)和垂体偶发瘤的临界值直径，临界值为6 mm时，特异度为96%。根据最近更新的国际诊断指南，如果存在垂体大腺瘤(≥10 mm)，生化检查符合垂体ACTH分泌来源，则可推测CD。在这些情况下，有一个共识是不需要进一步的IPSS。对于小于6 mm的微腺瘤，仍然强烈建议进行IPSS。对于6 -9 mm微腺瘤的IPSS适应证，专家意见不一。大多数(高达90%)CD腺瘤为微腺瘤;因此，目前推荐大多数患者采用侵袭性诊断方法。

此外，目前推荐IPSS用于手术后病情持续的CD患者(约1 / 4的患者)，且组织学未证实为促肾上腺皮质激素腺瘤。由于CD的长期复发率在15 - 44%之间，因此强烈建议终身随访，对于未经组织学证实的特定CD复发病例，也可以重新考虑将IPSS作为诊断工具。

各中心在ACTH依赖性皮质醇增多症的诊断(生化和IPSS)模式以及使用的临界值方面的机构基础经验各不相同。此外，世界范围内促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的可获得性下降也阻碍了进行CRH刺激试验或在IPSS期间进行CRH刺激的可能性。此外，由内分泌科医师、神经外科医师、(核和介入)放射科医师和病理科医师组成的经验丰富的多学科团队可以将CS的诊断方法从静态的基于方案的方法转变为更个性化的方法。

在某些情况下，准确度提高的新成像技术(结构和分子)可替代IPSS。Bashari等人最近提出了一种逐步优化MRI方案的方法，通过增加序列和磁场强度来提高腺瘤的检出率。当改进的结构成像模式仍无法检测出垂体腺瘤时，下一个诊断考虑可能是分子成像，从而将解剖学(计算机断层扫描、CT/磁共振成像和MRI)与功能(代谢)组织信息(正电子发射断层扫描和PET)结合起来。虽然结果仍然是基于小型患者队列，但很有前景。

然而，这些新的诊断(成像)技术尚未在相当一部分转诊中心可用，可用诊断能力的差异可能导致各个转诊中心的策略各不相同。

本研究旨在对ACTH依赖性CS患者的分子影像学诊断准确性及其临床应用进行结构化分析。我们还讨论了多学科咨询在诊断决策中的作用。此外，我们提出了用于新发和复发或持续性CD的一种补充诊断算法。

2.材料和方法

2.1. 检索策略和选择标准

于2023年1月在PubMed进行结构化检索，收集使用以下术语描述ACTH依赖性CS的分子影像学的相关研究:" positron emission tomography "和" Cushing "。这带来了199篇文章。经标题和摘要筛选后，共排除143篇文献。排除标准包括摘要、海报报告、病例报告、综述、荟萃分析和以英语以外的语言撰写的文章。对其余56篇文献的入选标准进行了筛选——我们只纳入了同行评议的、原始的前瞻性和回顾性队列研究。由于发现的一些研究来自同一个研究组，我们检查了是否描述了重复队列。如果没有，则纳入研究。经筛选共纳入33篇文献。此后，我们在这33篇纳入的文章中搜索了其他相关参考文献，并能够纳入8篇额外的文章进行综述，总共带来41篇文章。

2.2. 数据提取

数据提取包括以下变量:研究(年份、研究组、设计)、人群(人数、年龄、性别、垂体腺瘤大小或异位ACTH分泌)、影像学检查(包括使用的序列和磁场强度)、示踪剂(包括剂量)、数据和结果(真阳性、真阴性、假阴性、假阳性;敏感性和特异性)以及作者的结论。

2.3. 数据分析与综合

每项研究的描述性数据以表格形式列出。将数据合成诊断准确率表，给出不同PET示踪剂的真阳性、假阳性、真阴性和假阴性的总数和百分比。

2.4. 示范病例

在阿姆斯特丹垂体中心(Amsterdam Pituitary Center)多学科团队(MDT)会议上讨论并随后接受了分子影像学检查的两例示范CD患者病例强调了提出的补充诊断算法的价值。

3.结果

3.1. 库欣病的分子影像学(见表1)

2006—2022年的14篇文章描述了分子成像在库欣病中的应用，其中包括6个前瞻性队列(其中1个作为试点)和8个回顾性队列，共201例患者，见表1。示踪剂包括18F -氟脱氧葡萄糖(18F-FDG, 8篇，其中1篇有CRH刺激，1篇无CRH刺激)、11C -蛋氨酸(11C-Met, 5篇)、68Ga-DOTA-TATE (68Ga-DOTA-TATE, 1篇)、68Ga - pentixor (68Ga-pentifaxor, 1篇)、68Ga-DOTA-CRH (68Ga-DOTA-CRH, 1篇)、18F -氟甲基酪氨酸（fluorethyltyrosine）(18F-FET, 1篇)和13N -氨（ammonia）(1篇)。4篇文献将功能成像模式与MRI结合为PET, 8篇文献将功能成像模式与PET - CT结合，2篇文献将功能成像模式与MRI结合为PET - MR。我们没有纳入描述奥曲肽/单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的研究，因为它们的空间分辨率低于PET。关于这14项研究的MRI磁场强度;6项研究使用1.5特斯拉，4项研究使用3.0特斯拉，1项研究未使用MRI, 4项研究的MRI场强未知。共纳入156例(78%)初发和45例(22%)复发CD患者。年龄11 - 77岁，女性多见(136名女性，57名男性，8名未知)。在垂体腺瘤患者中，大约1 / 4的MRI结果为阴性或不确定(55/194 = 28%，当仅包括假定较高敏感性的MRI序列[扰相梯度回波序列(SPGR)]时，这一比例相似:23/94 = 24%)。25%(51/201)的患者腺瘤大小未知。研究中描述的其余150个腺瘤中，39个(26%)为大腺瘤，111个(74%)为微腺瘤。微腺瘤组中，56/111(50%)未明确腺瘤大小，35/111(32%)腺瘤大小≤6 mm, 20/111(18%)腺瘤大小7- 9 mm。

表1库欣病分子影像学的初始研究。

诊断准确性:表2显示了不同示踪剂对CD中垂体腺瘤的诊断准确性。多次研究的示踪剂只有18F-FDG和11C-Met。虽然11C-Met腺瘤检测的总体敏感性较高(87%对49%)，但报告的假阳性也略多(3%对0%)。18F-FDG前CRH刺激较18F-FDG前CRH刺激诊断准确性稍高。基于单一研究，18F-FET、68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-CRH的诊断准确性为100%，68Ga-pentixafor(86%)和13N-ammonia(90%)的诊断准确性也较高，两者均有1个假阴性。由于排除了未描述组织学证实的研究(3项研究)，结果发生了微小变化。在18F-FDG (56% vs . 35%)和68Ga-pentixafor (100% vs . 68%)中，新发垂体促肾上腺皮质激素瘤的诊断准确性高于复发性垂体促肾上腺皮质激素瘤。当MRI阴性或不能确定时，分子影像学检出垂体腺瘤的比例分别为100% (68Ga-DOTA-CRH)、67% (11C-Met和68Ga-pentixafor)、22% (CRH刺激后18F-FDG-PET)、17% (18F-FDG-PET)和0 (13N-ammonia)。对于18F-FDG(±CRH刺激)和11C-Met，大腺瘤的检出率并不优于大小为7 - 9 mm的腺瘤(62%对82%和100%对100%)，而对≤6 mm的腺瘤的检出率较低(45%和83%)。68Ga-DOTA-CRH和13N-ammonia的检测结果并非如此，后者甚至在大腺瘤中显示出较低的敏感性。

表2库欣病的分子影像学诊断准确性。

3.2. 示范病例

我们在垂体中心进行多学科咨询期间讨论了两个CD病例，并进行了分子影像学检查。由于实用的原因(放射配体的可靠产生，并且之前获得了健康和青年医疗检查署(Health and Youth Care Inspectorate)的许可)，以及Berkmann等人之前有希望的结果，我们选择使用18F-FET PET-CT。病例1包括1例CD复发患者，术后垂体MRI显示几个可疑病灶(图1)。病例2包括1例持续性CD患者，术后垂体MRI显示无明确肿瘤残留(图2)。

病例1：一位47岁的女性患者，经生化证实，再次出现ACTH 依赖性高皮质醇血症。十年前，她成功地切除了一个产生ACTH 的垂体腺瘤。手术后，她是氢化可的松依赖性的，直到高皮质醇症的临床症状复发。结构成像（3.0-Tesla MRI，包括动态系列）显示术后变化，其中两个显示微神经瘤可疑病变。我们在我们的MDT中讨论了她，并建议进行额外的分子成像。随后进行的18例F-FETPET-CT显示，左侧中位旁病变有局灶性较高的活动性。她接受了第二次经蝶窦手术（TSS），在此手术过程中，发现左侧有被怀疑为腺瘤的组织。获得了切除的腺瘤的组织学证实。

患者术后皮质醇水平较低，目前正在逐渐减少氢化可的松替代。

图1所示。18F-FET PET扫描和PET与T2 MR图像融合显示垂体腺瘤左侧旁正中不对称的局灶性高摄取(橙色)，如十字线(a)和白色箭头(b)所示。(a)输入219 MBq 18F-FET后的PET扫描的轴位、矢状位和冠状位视图，(b) PET/MRI融合(T2加权冠状位视图，钆前)。L =左，R =右，H =头，F =脚。

病例2:一名26岁女性患者，生化证实为ACTH 依赖性皮质醇增多症，被送往我们的垂体中心寻求第二意见。最初的垂体MRI显示垂体右侧有不明病变，胸腹部CT未发现异位病灶。另一动态序列3.0 T垂体MRI显示右侧微腺瘤(6 mm)。进行TSS，组织学证实为促肾上腺皮质激素腺瘤。然而，皮质醇增多症持续存在，术后MRI上没有明显的肿瘤残余。经多学科会诊后，再次行TSS，推测发现局灶性促肾上腺皮质激素腺瘤物质。第二次TSS再次未能治愈，在我们的MDT中再次进行了讨论。随后再次进行的垂体MRI未显示任何明确的肿瘤残余，但18F-FET PET-CT显示右侧垂体侧方有可疑病变，因此患者有动机接受第三次靶向TSS。由于分子影像学的广泛探索具有额外的价值，再次手术时可以避免与降低手术成功率和增加新发垂体激素缺乏相关的并发症。

术中所见与18F-FET PET-CT所见一致。遗憾的是，切除的材料不能行病理(无法诊断)。

图2 18F-FET PET和增强后T1 MR图像的PET融合显示右侧垂体外侧不对称的局灶性高摄取(黄色)，以十字线为中心(a -c)，白色箭头为(c)。(a)灌注192 MBq 18F-FET后的PET扫描的轴位、冠状位和矢状位视图，(b) 3D T1加权后的MRI的轴位、冠状位和矢状位视图，以及(c) PET/MRI融合的轴位、冠状位和矢状位视图。右侧的扫描显示了同样的病变，但更详细。

3.3. 异位库欣综合征的分子影像学(参见表A1和表A2)

30篇文章描述了2004—2022年的共计301例患者，其中4篇为前瞻性研究(见表A1)。示踪剂包括68Ga-SSTR(18篇，包括8篇DOTA-TATE、6篇DOTA-TOC和6篇DOTA-NOC)、18F-FDG(18篇)、18F-DOPA(3篇)、68Ga-DOTA-CRH(1篇)、68Ga-pentixafor(1篇)、11C-5-HTP(1篇)和11C-Met(1篇)。功能成像模式为PET(9篇文献)和PET -CT(21篇文献)。我们没有纳入描述奥曲肽/单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的研究，因为它们的空间分辨率低于PET。年龄范围为1- 80岁，但绝大多数研究纳入的是平均年龄在38 -58岁的成人患者。与CD研究相似，纳入的女性患者多于男性，但这一差异不太明显(1.5:1-146对108;47)未知。与预期的一样，最常发生异位ACTH分泌的肿瘤是肺来源的(支气管类癌、肺/小细胞肺癌)，其他包括胸腺(胸腺瘤/胸腺癌)，胃肠道(胰岛素瘤、胃泌素瘤、生长抑素瘤、胃NEC、小肠癌NET和NEC)，胰腺NET，甲状腺髓样类癌，嗅神经母细胞瘤和不明来源的转移灶。少见的基础肿瘤是右心房、宫颈、膀胱NET、乳腺肿瘤和副神经节瘤/嗜铬细胞瘤。

诊断准确性:表A2显示了ECS中不同示踪剂对肿瘤检测的诊断准确性。多次研究的示踪剂为18F-FDG、68Ga-SSTR (68Ga-DOTA-TATE/-TOC和/-NOC)和18F-DOPA。其中，68Ga-SSTR的总体敏感性(59%)高于18F-FDG(46%)和18F-DOPA(32%)。18F-FDG假阳性率高(23%)，68Ga-SSTR假阳性率低(6%)，18F-DOPA假阳性率低(0)。其余示踪剂(68Ga-pentixafor, 68Ga-CRH, 11C-Met和11C-5-HTP)仅在很小的样本量(n≤3)中研究，但显示出很高的准确性。排除仅使用PET(而非PET - ct)的研究未能提高准确性。18F-FDG和68Ga-SSTR对复发/持续CS的敏感性均高于初发CS。

3.4. ACTH依赖性库欣综合征诊断算法的提出(另见图3a,b)

基于目前的文献，我们建议分子影像学可以包括在库欣病的诊断算法中，因此，我们对Fleseriu等最近提出的共识声明的算法进行了修正。多学科咨询仍然是关键，这是实现个体化诊断和治疗方法的基础，而且还受到不同诊断模式的可用性和经验的指导。在特定的病例中，我们建议可以避免IPSS，并首先对原发CD进行分子影像学检查(使用11C -蛋氨酸、68Ga-SSTR或18F-FET的PET-CT，如果没有，则使用18F-FDG):

1.如果(优化的)结构成像仍然是阴性或不确定的，或显示微腺瘤(<10 mm)，临床表现包括生化检测提示库欣病(高“预测概率”;青年女性起病，ACTH水平轻度升高);

2.如果CRH +去氨加压素试验和全身CT(或全身68Ga-SSTR PET-CT)在寻找ECS方面无定论;

3.存在IPSS禁忌证(肾衰竭、凝血障碍或对染色对比剂过敏)。

在持续性或复发性CD的多学科咨询中，除了结构成像的结果以及是否需要额外的成像或IPSS外，还讨论了其他相关方面，如年龄、儿童愿望和残余的垂体功能(垂体功能减退)。我们建议对以下情况进行功能成像(使用11C -蛋氨酸、68Ga-SSTR或18F-FET，如果无法进行，则使用18F-FDG)的可能性:

1.经蝶手术(TSS)后，未经组织学证实的持续性或选择性库欣病复发(生化反应不明确)病例。

2.持续性或选择性的库欣病复发病例(生化反应不明确)，经TSS和组织学证实，但垂体MRI上没有或不确定的腺瘤残留定位(例1和例2)。

图3.(a)新诊断库欣综合征的诊断算法。步骤1b =随访MRI序列:钆增强的3D -扰相梯度回波(3D-SGE/3D-GRE)或钆增强的动态回波(dMRI)，如果仍然不清楚;步骤2 =随访MRI序列:钆对比剂液体衰减反转恢复(FLAIR)、稳态增强干扰(CISS)或各向同性3D-fast turbo SE和/或超高场(7.0特斯拉)MRI的使用。最佳使用CRH刺激。替代方案:68Ga镓-生长抑素受体全身PET-CT。(b)治疗持续性或复发性库欣病的流程。*特定库欣病病例中在手术后不明确的生化反应。

4． 讨论

由于大多数促肾上腺皮质激素腺瘤是微腺瘤，因此在个体病例中，伴有垂体微腺瘤的库欣病的明确诊断仍然是一个持续的挑战。虽然在过去的几十年里，结构成像在检测这些微腺瘤的诊断准确性有所提高，但检测所有微腺瘤的诊断准确性仍然有限。另一方面，结构成像敏感性的提高可能会导致意外瘤的检出(假阳性)。这篇结构化的综述清楚地支持分子成像(与结构MRI协同配准或联合[co-registered or combined with structural MRI])在ACTH依赖性CS特定病例的诊断工作中的附加价值。对于原发患者，我们建议尽量避免IPSS，并在以下情况下首先进行分子影像学检查(使用11C -蛋氨酸、68Ga-SSTR或18F-FET的PET-CT，如果无法获得，则进行18F-FDG):(1)如果(优化的)结构成像仍然是阴性或不确定的，或显示微腺瘤(<10 mm)和临床表现包括生化检测提示库欣病(高“预测概率”)，(2)如果CRH和去氨加压素全身CT在寻找ECS时没有定论，或(3)存在IPSS的禁忌证(肾衰竭，凝血障碍，或对染色对比剂过敏)。对于持续性或复发性CD，我们建议对以下病例进行分子影像学检查的可能性:(1) TSS术后复发的持续性或选择性库欣病病例(生化反应不确定)，未行IPSS(如果之前未行IPSS); (2) TSS术后复发的持续性或选择性库欣病病例(生化反应不确定)，经组织学证实，但结构成像肿瘤残留位置不确定的病例(示范病例)[In de novo patients, we propose potentially refraining from IPSS and performing molecular imaging first (PET–CT with 11C-methionine, 68Ga-SSTR, or 18F-FET, and if not available, 18F-FDG) in the following cases: (1) if (optimized) structural imaging remains negative or equivocal or shows a microadenoma (<10 mm) and clinical presentation including biochemical testing is suggestive of Cushing’s disease (high “pretest probability”), (2) if CRH and desmopressin whole-body CT, in search for ECS, is inconclusive, or (3) presence of contraindications to IPSS (renal failure, blood clotting disorder, or allergy to dye contrast). In persistent or recurrent CD, we propose the possibility of performing molecular imaging in the following cases: (1) persistent or selected cases of recurrent Cushing’s disease (equivocal biochemical response) after TSS and without histological confirmation, before the use of IPSS (if not performed previously) or (2) in persistent or selected cases of recurrent Cushing’s disease (equivocal biochemical response) after TSS and with histological confirmation, but with equivocal tumor remnant localization on structural imaging (illustrative cases).]。

目前，国际共识指南允许在生化确诊ACTH 依赖性CS后采用不同的诊断模式。这可以根据机构在无创和有创诊断检测和模式方面的可用性和经验，增加量身定制的诊断策略。在优化垂体MRI方案后，但在IPSS应用之前，已经描述了几种可供选择的无创诊断策略。Isidori等发现，联合使用CRH试验和地塞米松抑制试验进行动态检测，如果两项检测均为阳性，则在正确区分CD和异位源方面，敏感性为97%，特异性为94%。Ferriere和Tabarin最近综述了大剂量地塞米松抑制试验(存在于多种变异中)，但在迄今发表的文献中，这并没有得到证实，而其他研究确实显示了CRH试验在区分CD和ECS方面的高诊断准确性，因此对CRH试验和大剂量地塞米松抑制试验的有效性仍存在争议。Frete等人提出了另一种非侵袭性治疗策略，将CRH和去氨加压素试验与垂体MRI和薄层全身CT相结合。他们发现，当检查和影像学检查都是确定的(例如CD:垂体MRI和CT阴性同时CRH和去氨加压素试验阳性，ECS:垂体MRI和CT阴性，CRH和去氨加压素试验阴性)时，诊断准确性非常高，并计算出(推荐)IPSS可在大约一半的患者中被取消。后一种替代策略现在已被纳入国际临床指南的更新，并指出，如果两项检测均为阳性，且未发现全身CT扫描的重点，则可假设为CD，而相反的策略可解释ECS，特别是在预测概率高的情况下。应该提到的是，专家对最后一项建议意见不一，需要进一步调查。除此之外，这些替代诊断方法也有其缺点。如前所述，CRH的可用性正在下降(而替代的去氨加压素需要进一步研究)，检测方法也可能不一致，这再次导致需要进行有创IPSS。

需要指出的是，虽然IPSS区分CD和ECS的诊断准确率非常高，但IPSS也会出现假阴性(约10-15%)和假阳性结果，估计特异度在90 - 95%之间。鉴于IPSS也是一种具有相关风险的侵袭性操作，仅在经验丰富的人员中可靠，并且缺乏正确的垂体腺瘤偏侧化，因此对ACTH依赖性CS的逐步(非侵袭性)诊断方法的改进仍存在不足。

通过优化专门的垂体MRI(薄层、小野、动态对比采集)和使用更高的磁场强度(3.0甚至7.0Tesla)，可以部分满足这一需求，从而提高微腺瘤的检出率。然而，在这篇结构化综述中，我们发现，即使在纳入了更敏感的其他SPGR序列的研究中，MRI仍未能在24%- 28%的CD患者中明确检出垂体腺瘤。分子影像结合CT或MRI，或与MRI联合配准，结合了解剖和功能组织信息，为垂体腺瘤的成像提供了额外的价值。大型队列和小型个体病例系列研究报告了一般人群和不同垂体状况(如功能性腺瘤或癌)中(偶然)垂体对放射性配体的摄取量及其临床意义。更具体地说，在检测CD和ECS的分子影像学方法的原始研究数量正在增加。虽然分子影像学在ECS检测中的研究和应用已较长时间，但大多数关于CD临床应用的研究是最近几年才开始的。分子影像学的优点之一是腺瘤的检出似乎不太依赖于肿瘤的大小，这与主要体积较小的促肾上腺皮质激素瘤尤其相关。在这篇结构化综述中，我们还发现，与较大的腺瘤相比，≤6 mm的腺瘤的检出率并未显著降低。18F-FDG和11C-Met PET(-CT)分别检出约一半和87%的垂体腺瘤。使用18F-FET和3种68Ga标记的放射性配体的PET-CT甚至显示出更高的敏感性(高达100%)，但只在较小的样本中进行了研究:18F-FET的n = 9, 68Ga-DOTA-TATE， -pentixafor和-DOTA-CRH的n = 7, 7和24。在选择合适的放射配体进行垂体微腺瘤的分子影像学检测和定位时，应考虑到这一点。假阳性报告并不多。对于本综述中纳入的18F-FDG研究，大多数作者认为其在CD诊断中的应用主要是互补的，因为一些额外的病例在PET-CT中被检出，而在常规MRI中不能(清楚地)看到。CRH刺激可导致18F-FDG摄取增加，可能导致CD垂体腺瘤检出率升高。在对18F-FDG和11C-Met均有报道的研究中，11C-Met的诊断准确性更高。4项研究报告了与其他(结构)成像技术相比，使用11C-Met检测和更好地定位腺瘤，而在另一项研究中，当使用(额外的)SPGR MRI序列时，这似乎不是真的。鉴于11C-Met PET-CT对腺瘤的检出和定位具有较高的预测价值，多项研究提出11C-Met PET-CT在治疗计划和/或复发/残留病例中用于区分术后改变与腺瘤组织的有用作用;而MRI则不太容易做出区分。这也解释了68Ga-DOTA-TATE和68Ga-DOTA-CRH。专门开发的68Ga-DOTA-CRH和68Ga-pentixafor用于检测和定位ACTH腺瘤显示出非常有前景的结果，敏感性高于优化MRI (SPGR/dynamic)，分别为100%和86%。总体而言，一些作者认为，特别是在无法获得或无法得出结论的情况下，在困难的病例中，或者当甚至可以省略IPSS时，对于库欣腺瘤，PET-CT分子影像学可以作为MRI和/或IPSS的补充诊断工具。

与IPSS相比，分子影像学也存在一些局限性和不足。例如，分子影像学诊断CD的敏感性范围为49% (18F-FDG) ~ 100% (68Ga-DOTA-TATE, 68Ga-DOTA-CRH和18F-FET，见表2)，低于IPSS报道的敏感性范围(80-100%)。关于特异性，IPSS中的假阳性病例非常罕见，迄今为止仅在2例使用分子影像学(11C-Met)的患者中报告过。理论上，其他鞍区病变，如(无)功能性垂体腺瘤，在使用分子影像学诊断ACTH依赖性皮质醇增多症CD时可能会导致假阳性，因为在这些病变中也有报道过18F-FDG和11C-Met的摄取。此外，分子成像的解读需要特定的专业知识，就像任何新技术一样，需要标准化、优化和学习曲线。因此，结局仍然取决于审阅人。这可能导致评估者之间的差异，如Boyle等人的研究所示，其中4/27(无CRH刺激的18F-FDG hrPET)和1/27 (18F-FDG hrPET)。

分子成像在ECS神经内分泌肿瘤诊断中的应用已经进行了更广泛和更长时间的研究。这种肿瘤也很罕见，代表了一组异质性的患者，肿瘤可以发生在全身，但主要见于胸部或腹部。以前的研究已经提倡分子成像在诊断算法中发挥更重要的作用。在本结构化综述中，我们发现18F-FDG、68Ga-SSTR和18F-DOPA PET(-CT)的敏感性分别为46%、59%和32%。纳入18F-FDG PET(-CT) ECS研究的大多数作者认为，18F-FDG PET(-CT)应作为一种补充诊断工具，因为检出率并不优于(成本较低的)常规成像模式(CT或MRI)。然而，在常规成像阴性的情况下，或在不确定的扫描中区分真阳性和假阳性病变，它可能非常有帮助。两项研究强调了18F-FDG对代谢活性(如肿瘤增殖)的依赖性，与低代谢活性的肿瘤相比，进袭性和侵袭性肿瘤更容易被显示。此外，18F-FDG在疑似转移或鉴别肺部感染和发现的肺结节中分泌ACTH的支气管肿瘤方面也优于68Ga-SSTR，而在新发ECS肿瘤的检测方面，68Ga-SSTR优于18F-FDG。68Ga-SSTR成像在ECS肿瘤检测中的研究结论不一致:虽然一些研究报道了较高的诊断准确性，并发现它有助于肿瘤分期和治疗决策，甚至限制了对侵袭性诊断程序的需求，但也有一些研究认为，当常规影像学检查为阴性时，它的使用应作为补充，或提高先前发现的病变的阳性预测值。Dutta等报道68Ga-DOTA-TOC PET-CT在胸腺类癌的检测中无效，Varlamov等则认为之前报道的68Ga-SSTR成像用于ECS肿瘤检测的结果可能存在发表偏倚。总之，我们认为，分子影像学，尤其是68Ga-SSTR PET-CT，在ECS的诊断检查中具有额外的价值。

最近，三篇综述强调了新兴成像技术在库欣综合征中的潜在应用。然而，本论文是第一篇对所有现有文献进行结构综述的论文，提供了最新的协同概述，阐述了ACTH依赖性CS诊断检查的多个方面，并对当前共识声明的诊断算法提出了修正案。由于大多数研究是回顾性的，纳入的患者数量有限，我们建议未来的研究在前瞻性研究中证实结果，包括更大的队列，最好也比较诊断的准确性与IPSS的结果。这与目前关于CD诊断的共识声明中所建议的相一致，即将结构成像与分子成像相结合可能会改善诊断检查，但仍需要更多关于分子成像临床应用的数据。

5. 结论

总之，随着对ACTH依赖性CS的垂体微腺瘤检测的高敏感性和鉴别性成像技术的出现，避免IPSS的可能性正在上升。对于特定的病例，这似乎是合理的，甚至包括小于6 mm的微腺瘤，MDT同意库欣病的高预测概率（high pretest probability），并提供了该中心经过验证并证明具有特定技术的专长。各中心的诊断能力和检查策略各不相同，这使得在库欣网络密钥内进行良好的沟通和共享知识，以应对这一具有挑战性的疾病。