背景:药物管理是三叉神经痛(TN)患者的第一线护理，卡马西平是单独使用或与其他药物联合使用的首选药物。伽玛刀放射外科(GKRS)基于其无创性和强大的安全性，已成为治疗难治性TN的一种既定选择。本研究旨在证实GKRS治疗TN的安全性并评估其疗效。

材料与方法:回顾性研究了作者于1997年至2019年3月期间接受GKRS治疗的难治性TN患者。在194名符合条件的患者中，41名患者无法获得详细的临床信息。其余153例患者的病例档案(GKRS后队列)进行了回顾，并对获得的数据进行了整理、计算和分析。2021年1月，在GKRS治疗后队列中使用巴罗神经学研究所(BNI)疼痛评分进行了另一项横断面分析，以获得GKRS治疗TN的长期疗效。

结果:大多数患者(96.1%)接受80 Gy的辐射剂量。6个月时，94.8%的患者对GKRS有满意的反应。随访时间为1 - 7.5年。复发率为9.2%，并发症为4.6%。面部麻木是最常见的并发症。无死亡报告。该研究横断面组的缓解率为39.2%(60例患者)。85%的患者报告了充分的疼痛缓解(BNI I/II/IIIa/IIIb)。

结论:GKRS治疗TN安全有效，无重大并发症。短期和长期疗效都很好。

三叉神经痛(trieminal neuralgia, TN)是一种常见的神经性面部疼痛，特点是持续数秒的阵发性刺痛，常由感觉刺激引起，局限于三叉神经的一个或多个分支的分布。它通常是单侧的，患者描述为经历过的最严重的疼痛双侧TN的病例很少有典型的临床表现。为了一致性和便于临床评估，人们多次尝试对TN进行分类。临床诊断，影像学可显示三叉神经根入口区血管受压或任何其他病理病变，如肿瘤、囊肿、血管畸形等。TN患者的药物管理是一线医疗，卡马西平是首选药物，可单独使用或与其他药物联合使用。难治性TN患者或对药物副作用不耐受的患者的最佳管理一直是讨论的主题。可供选择的方法包括周围神经消融术、经皮三叉神经根切开术、射频热凝术(RFTC)、甘油根切开术、球囊压迫、微血管减压术(MVD)和立体定向放射外科(SRS)。伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗难治性TN的一种既定选择，基于其无创性和有针对性的辐射剂量传递，对周围结构的损伤最小。针对三叉神经根入口区的70 - 90Gy辐射剂量被推荐用于低风险的TN疼痛控制。本研究评估了GKRS治疗难治性TN的安全性和有效性。

研究设计

对1997年至2019年3月在一个中心接受GKRS治疗的难治性TN患者进行了回顾性/横断面分析。难治性TN定义为单独使用最大治疗剂量(可耐受)卡马西平或奥卡西平，或联合其他治疗方式如酒精注射、RFTC、MVD等不能充分缓解疼痛。病人的电子病例档案是从病历科档案中检索出来的。在194名符合条件的患者中，41名患者无法获得详细的临床信息。对其余153例患者(GKRS后队列)的病例档案进行了回顾，并对获得的数据进行了整理、计算和分析。在6个月的随访中，对GKRS的反应被制成表格，如果使用或不使用药物疼痛改善了50%，则认为是满意的，如果使用药物疼痛改善了50%，则不满意。描述性住院分级系统(自1997年以来使用)被用于同样的研究。复发定义为随访6个月时TN疼痛与GKRS后状态相比的任何临床恶化。这构成了该研究的回顾性部分。

采用巴罗神经学研究所(BNI)疼痛评分系统对GKRS后队列患者进行电话联系，以评估GKRS的长期疗效。BNI评分I-IIIb分为疼痛缓解充分，而BNI评分IV和V分为治疗失败。153名患者的75名患者/家属电话回应，其中60名患者(13名患者死亡，2名患者拒绝参与研究)使用BNI评分系统评估了GKRS在TN疼痛缓解方面的长期疗效。这构成了研究的横截面。进行了分析和统计检验(P <0.05为有显著性)。[图1]中的流程图详细描述了研究设计。

图1:描述我们研究中使用的研究设计的流程图

GKRS治疗TN的协议

治疗当天，在局部麻醉下将Leksell框架(G型, Elekta)固定在患者头部。使用扰相梯度回波协议获得一毫米厚的磁共振成像(MRI)大脑薄层，并将图像传输到伽玛刀计划站。在三叉神经根入区前2-4毫米处，用4毫米准直器对准三叉神经脑池部。50%等剂量线一直紧挨着脑干。脑干受辐射的允许限度为12-13Gy。通常情况下，80 Gy的中枢辐射剂量被传递到三叉神经的计划点[图2]。有时，在脑干辐射达到计划阶段允许水平以上的情况下，中心辐射剂量减少到70Gy。术后取下Leksell框架，并在固定钉部位应用无菌敷料。患者在术后第一天出院回家。在双侧TN的情况下，患者在同一疗程中接受两侧GKRS治疗。

图2:增强MRI图像显示右侧三叉神经痛患者GKRS计划步骤。右侧三叉神经脑池部用蓝线(a)标出。使用4毫米准直器提供80Gy的中心剂量。轴位图(b)、冠状位(c)和矢状位(d)显示拍摄位置。绿圈和黄圈分别为90%等剂量线和50%等剂量线(b-d)。脑干的最大剂量为12.6Gy。在右侧三叉神经附近可见血管袢。

结果

在我们的研究中，所有患者最初都接受了药物治疗，如果难治性治疗，随后转诊为GKRS。当前系列中GKRS的各种适应证为患者偏好、老年患者、多种合并症患者和不适合MVD的患者(如使用抗凝剂的患者)。作者建议在患有难治性TN的年轻健康患者中进行MVD。男性略有优势，年龄在30 - 91岁之间，平均年龄为63.2岁。大多数(90%)在60岁至80岁之间[表1]。

表1:GKRS后队列的人口统计学和临床影像学结果

临床影像和放射治疗概况

在GKRS后队列中，V3分支是三叉神经最常受累的分支。80%的患者三叉神经检查正常，42.5%的患者MRI大脑正常[表1]。右侧(n = 87,56.9%)比左侧(n = 62,40.5%)更常见。3例患者(2%)出现双侧TN(同步)，而1例最初治疗右侧TN的患者一年后再次出现左侧TN(异时性)。在我们的研究中，双侧TN病例中未发现多发性硬化或血管损伤等潜在原因。在GKRS之前，129例患者(84.3%)仅接受药物治疗，其余患者接受联合治疗，如表2所示。大多数患者(96.1%)接受了80 Gy的辐射剂量，其余患者接受了70 Gy的辐射剂量[表3]。

表2:转诊伽玛刀放射外科治疗(GKRS)后队列患者在转诊前的治疗情况。

表3:伽玛刀放射外科(GKRS)后队列的治疗剂量和所见并发症

在研究的回顾性部分的疗效

在6个月的随访中，15%的患者在没有药物治疗的情况下完全缓解了TN。共有94.8%的患者有满意的反应[表4]。仅有8例患者(5.2%)对GKRS无满意反应。在144例GKRS治疗前TN持续时间可用细节的患者中，89例≤6个月的患者中有83例，55例<6个月的患者中有52例反应满意(P<0.05)。在136例可获得影像学细节的患者中，67例血管袢患者中62例，65例影像学正常患者中63例，所有3例三叉（V）神经萎缩患者，唯一一例岩尖外长症患者在6个月时反应满意(P <0.05)。

表4:在回顾性研究(N=153)和横断面组(N= 60)中，在GKRS后队列中伽玛刀放射外科(GKRS)对TN疼痛控制的疗效。

随访时间最短为1年，最长为7.5年，平均随访时间为2.4年。由于大多数患者在6个月时有满意的反应，许多患者继续与当地医生/外科医生进行随访。在现有的随访数据中，90.8%的患者在整个随访期间(1-7.5年)维持了6个月的缓解。复发率为9.2%，并发症率为4.6%[表3]。2例患者(1.3%)出现早期并发症，包括围手术期立即头痛、头晕和失衡，这些并发症在一周内消失。5例患者(3.3%)在随访中主诉面部麻木。未见与GKRS相关的死亡报告。在接受70或80 Gy的GKRS患者的反应或安全性方面没有发现显著差异。在6个月随访时反应不理想的8例患者中，4例患者选择辅助治疗(2例MVD, 1例RFTC, 1例针灸)，其余4例患者选择继续单独药物治疗。两例MVD患者在随后6个月的随访中均有满意的反应。所有4例出现双侧TN的患者在6个月时均有满意的反应。

研究横截面组的疗效

在GKRS后的队列中，使用BNI疼痛评分电话进行横断面分析。有效率为39.2%(60例)。自GKRS以来的平均时间为6.2年(范围2-16年)。85%的患者疼痛得到充分缓解，个体BNI I/II/IIIa/IIIb评分分别为31.7%/8.3%/38.3%/6.7%[表4]。15%的患者出现治疗失败(BNI IV/V)。所有四名接受辅助治疗的回顾性组患者都是可接触的，并包括在治疗失败中。其他接触患者均无复发或辅助治疗。亚组分析比较了患者GKRS反应的时间(<5年或≥5年)，GKRS前TN的持续时间(≤6个月或>6个月)，以及影像学表现(有无血管袢[vascular loop])，没有得出显著的结果(P》0.05)。

讨论

GKRS是目前公认的可替代MVD治疗难治性TN的方法。是一种微创手术，并发症风险低，在TN的管理中发挥了关键作用。我们研究中GKRS后队列显示大多数患者在中老年组。这是一个有明显合并症的年龄组，进一步增加了MVD(一种主要的神经外科手术)的手术风险。这个年龄段也倾向于使用多种药物治疗各种疾病，另一种药物联合治疗TN可能会增加药物不良反应和药物-药物相互作用的风险。

TN多为单侧疾病，目前文献中双侧疾病报道较少;但本研究中有同步性TN 3例，异时性TN 1例。虽然我们的患者中没有TN同时性/异时性的潜在原因，但所有患者对GKRS治疗均有满意的反应，这与现有文献一致。我们的数据与先前关于三叉神经分支分布的报道一致，V3是最常见的受累分支。尽管症状是慢性的，但大多数患者(80.4%)没有神经体征。其余患者有感觉体征，但没有运动无力，尽管V3是最常见的累及分支。尽管尚不清楚TN发病机制的全部细节，这加强了TN是一种感觉病理学的假设。三叉神经根入区血管袢受压是TN病例中最一致的影像学表现。根进入区刺激可导致脱髓鞘和随后的神经根萎缩。在我们的研究中，有一例岩尖外生骨化表现为典型TN，很少见。

GKRS治疗TN的短期和长期疗效

对接受GKRS治疗TN后的106名患者进行的一系列研究中，Kondziolka等(1998)报告了55%的患者疼痛消失，77%的患者疼痛减轻了50%，中位随访时间为18个月。在McNatt 等(2005)对49名患者进行的一项研究中，30%的患者在不服药的情况下没有疼痛，而61%的患者在服药后疼痛得到控制。在GKRS治疗TN的BNI初步经验中，54例患者中有48例(88%)在中位随访12个月时BNI评分在I和III之间。

我们研究的回顾性部分(短期疗效)有23名患者(15%)在没有药物治疗的情况下无疼痛，120名患者(78%)在6个月时服用药物后疼痛减轻了50%。在横断面组(长期疗效组)中，我们发现51例(85%)患者的BNI评分为I-IIIb，中位随访时间为6.2年[表4]。Dhople等(2009)报道了102例患者中81%的BNI I-III患者具有类似的长期疼痛缓解率，中位随访时间为5.6年。与现有文献相比，我们的研究报告显示，GKRS在TN的短期疗效尚可，长期疗效良好。

各种SRS模式的安全性和有效性

目前的文献证实了SRS在治疗TN中的临床、经济和技术疗效。SRS常见的治疗方式包括直线加速器(LINAC)、伽玛刀和射波刀。直线加速器更便宜，但它的使用限制在靠近脑干等不可容忍结构的病变，这使得它不适合TN。射波刀是GKRS的一种无创、实用的替代方案，在治疗TN方面具有令人满意的疗效。在560例TN患者中使用射波刀的最大单中心经验之一中，76%的患者实现了持久(3年)的疼痛控制。在最近发布的ISRS实践指南(2018)中发现，虽然GKRS与射波刀在TN无药疼痛自由方面的疗效无统计学差异，但射波刀的感觉并发症更多。由于GKRS有广泛的临床研究，而且是准确度较高的固定系统，所以仍然是SRS系统中的金标准。所采用的辐射剂量方案具有良好的耐受性，如先前在其他研究中所记录的那样，具有令人满意的疼痛控制和低并发症。这凸显GKRS在对其他治疗方案耐受不良的老年患者中的作用。

我们的研究中看到的9.2%的总复发率与以往的报道相似。在SRS研究的荟萃分析中，GKRS研究的中位复发率为24%，而射波刀和LINAC研究的中位复发率分别为27.2%和29%。脑干和小脑的辐射损伤是非常罕见的，当它发生时，通常是轻微的，没有明显的长期后遗症面部麻木是GKRS最常见的晚期并发症，但这通常使受影响的患者获得长期的疼痛控制。重复GKRS已用于治疗初始缓解后复发性TN，疗效满意，安全性良好。在我们的研究中，GKRS治疗后队列中没有患者再次进行GKRS。虽然MVD仍然是难治性TN的首选治疗方法，具有更好的即时和长期疗效，但GKRS紧随其后，具有独特的安全性。

结论

特别是在老年人和有严重合并症的患者中， GKRS是治疗难治性TN的一种安全有效的治疗方式。大多数患者在长期疼痛缓解方面有满意的结果。