脑膜瘤是中枢神经系统常见的肿瘤，根据组织形态将脑膜瘤分为15种亚型。基于组织学的脑膜瘤分级系统难以精准预测肿瘤的生物学行为，为诊治带来一定的挑战。此外，一些脑膜瘤与颅内间叶性肿瘤形态类似，且缺乏特异性诊断标记物，鉴别诊断困难。第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类首次将分子特征纳入脑膜瘤分类，使脑膜瘤的诊断、分型及分级更加精确。
今天，宁波市临床病理诊断中心葛荣主任医师分享一例诊断和分级困难的脑膜瘤病例，通过阔然基因脑膜瘤分子分型检测和融合基因检测项目对患者检测，辅助患者病理诊断，并进一步为临床治疗提供决策。
病例概况
患者，男，41岁。一月前无明显诱因出现头痛，查头颅MRI提示右侧桥小脑角区占位，脑膜瘤考虑（图1）。行后颅窝肿瘤切除，术后送检组织灰白灰褐色一堆，大小4.5×4.5×0.6cm。组织学：瘤细胞形态一致，卵圆形，间质黏液变（图2）。免疫组化：Vimentin（+++）、EMA（小灶+）、PR（-）、Ki-67（+）5%、P53（-）、GFAP（-）、NSE（-）、Olig2（-）、CgA（-）、Syn（-）、S-100（-）、CD31（-）。病理诊断：（后颅窝肿瘤）脑膜瘤，WHO 1级。术后患者按照WHO 1级脑膜瘤随访。
图1. 头颅MRI。右侧桥小脑角区可见团块状稍长T1稍长T2信号影，DWI未见明显受限，周围可见脑组织水肿，范围约37mm*22mm*34mm，界尚清，增强呈明显均匀强化，可见脑膜尾征，相应骨质增厚，相应小脑及脑干受压，第四脑室受压。
图2. 组织学形态，HE染色
两年后，患者查头颅MRI提示右侧桥小脑角区脑膜瘤术后，考虑脑膜瘤复发、侵袭可能（图3）。行颅底肿瘤切除，术中肿瘤广泛侵犯乳突骨皮质、硬膜及小脑，延颅底骨质侵犯至颈静脉孔及破裂孔，包绕颈内动脉，肿瘤灰红色，质地韧，血供极其丰富。
图3. 右侧桥小脑角区可见不规则团块状等T1稍长T2信号影，DWI未见明显受限，周围可见脑组织受压，水肿，范围约44mm*22mm*34mm，界尚清，增强呈明显均匀强化，可见脑膜尾征，相应骨质增厚，相应小脑及脑干受压，第四脑室受压，邻近脑膜增强后可见明显强化结节影。
术后送检病理，灰白灰红碎组织一堆，总积3×3×1.5cm。组织学：纤维硬化性间质中见多量上皮样小圆细胞浸润，局部间质黏液变（图4），缺乏常见脑膜瘤的形态。免疫组化：MUC-4（弥漫+），CD99（+），Vimentin（+），Fli-1（+），EMA（小灶+），SSTR2（小灶+），PR（-），Desmin（-），CK(pan)（少量+），Syn（灶+），GATA-3（灶+），Ki-67（+3%），，H3K27Me3（+），INI-1（+），CAM5.2（-），PAX-8（-），SOX-10（-），S-100（-），CD31（-），CD34（-），CK5/6（-），GFAP（-），Olig2（-），Calponin（-），SMA（-），STAT6（-），SATB2（-），NKX2.2（-），CD138（-），Wilms Tumor（-）。病理诊断：考虑颅内软组织肿瘤，倾向1.低级别纤维黏液样肉瘤；2.FET-CREB融合阳性的颅内间叶性肿瘤，建议做二代测序分子检测明确。
图4. 病理结果，组织形态HE染色；MUC-4弥漫+，免疫组化染色
患者样本通过阔然基因脑膜瘤分子分型检测和融合基因检测项目检测。结果显示，患者肿瘤组织检测出22q缺失、1p、14q缺失(图3)和AP3S2-RWDD2B融合（尚未见文献报道）；未检出低级别纤维黏液样肉瘤特异性FUS-CREB3L2融合和颅内间叶性肿瘤FET-CREB家族相关性融合。
根据分子检测结果，患者被确诊为脑膜瘤，分子分型是MC int-A型，同时检出1p/14q染色体缺失，与不良预后和复发风险增加相关，辅助临床解释为何该患者短期复发。
讨论
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，大部分为良性，约20%病例具有侵袭性。组织学分型和分级具有局限性，不能准确反映脑膜瘤的临床预后，因此第5版WHO分类将分子遗传学特征纳入脑膜瘤分类体系中。
基于分子检测在脑膜瘤中的研究和应用，阔然基因开发了两款脑膜瘤套餐：
脑膜瘤分型用药：针对脑膜瘤相关的基因和部分染色体进行检测，涵盖了脑膜瘤分子分型相关基因、脑肿瘤相关遗传相关基因以及潜在靶向用药相关基因。为脑膜瘤患者的分子分型、靶向用药、预后评估、遗传风险评估及脑胶质瘤发生发展机制提供参考信息，辅助医生制定个体化治疗方案，展示肿瘤突变图谱，促进临床科学研究。
脑膜瘤分子分型检测：利用杂交捕获的方法获得目的基因，并运用二代测序技术检测与脑膜瘤分子分型高度相关的基因的外显子和部分启动子区域。检测信息不仅包括指南推荐与脑膜瘤预后相关基因的变异（点突变、插入、缺失、拷贝数变异）信息，同时还包括了部分染色体变异，为脑膜瘤患者的分子分型、靶向和化疗收益分析、预后评估及脑膜瘤发生发展机制提供参考信息，辅助医生制定个体化治疗方案，展示肿瘤突变图谱，促进临床科学研究和应用。
作者简介
葛荣
宁波市临床病理诊断中心
“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”，成立于2015年，总部位于上海，专注于精准医学转化研究与应用，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案。旗下拥有三家高新技术企业、两家专精特新小巨人企业，拥有上海和徐州双研发中心、四家医学检验实验室（“零缺陷”通过CAP权威认证）、精准医学科技研究院、长三角国家创新中心联合创新中心、IVD生产工厂和占地50余亩的前港智慧医疗产业园。公司凭借“服务+产品”双重模式开展肿瘤分子诊断、肿瘤免疫微环境检测等业务，首创NGP（下一代病理）+NGS（下一代测序）的临床新应用服务，注重分子诊断试剂产品研发、注册、生产和销售，国内唯一开启NGP平台二类医疗器械（KR-HT5）的申报，拥有9款IVD产品注册申报储备（其中3款IVD产品于2022年获批欧盟CE认证），服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库，秉承“践行精准医疗”的使命，推动我国医疗事业发展。
阔然精准诊疗脑肿瘤产品CaptioX-M是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-M用于脑膜瘤的分子诊断，涵盖了脑膜瘤复发相关的67个基因（NF2、TERTp、CDKN2A/B、ARID1A和BIP1等）、预后相关的染色体（22q、1p、5、10等）拷贝数变异和潜在靶向治疗相关基因的信息，脑膜瘤CaptioX-M可用于脑膜瘤患者分子分型、预后评估和辅助医生制定治疗策略。
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