目的:

显微手术是治疗大型前庭神经鞘瘤(VS)的主要方法，但放射外科的益处仍未完全确定。在这里，我们的目标是使用自动容积分析软件来量化脑干畸形的程度，以预测GKRS治疗后大的VS患者的长期结果。

前庭神经鞘瘤(VS)是一种良性肿瘤，通常生长缓慢。其发病率约为1 / 1,000 ~ 5,000。对于中小型VSs患者，伽玛刀放射外科(GKRS)是标准治疗方案，其远期肿瘤控制率超过90%，三叉神经功能障碍和面神经功能障碍发生率低，治疗相关并发症风险低，听力保留率高。对于定义为尺寸>3 cm或肿瘤体积>为6 ~ 10 cc的大的VSs，显微外科手术是主要治疗方法。这尤其适用于有症状的脑干受压患者和脑积水患者。但部分患者因高龄、全身性疾病或个人原因，医学上不适合显微外科手术。这些患者随后接受放射外科治疗。

在文献中，神经功能完整的肿瘤控制率为75% ~ 94%。额外手术率为0 ~ 12%。正如预期的那样，与较小肿瘤的患者相比，接受立体定向放射外科(SRS)治疗的大的VSs患者的并发症发生率较。研究结果表明，SRS治疗大型VSs应根据患者情况而定。在本研究中，我们回顾性分析了大的VSs(定义为肿瘤体积> 8cc)的患者。他们在我们的研究所接受了SRS治疗，并分析了影像学和临床数据。我们的目的是利用自动容积测量软件重建三维MRI图像，评估脑干和小脑重要结构的肿瘤各参数的体积比，以预测影像学和临床预后。

方法:

2003 - 2020年，GKRS治疗39例VS(体积>8 cc)，边缘剂量为10-12 Gy。利用重建3D MRI评估畸变程度，预测患者远期预后。

在这项由我们的机构伦理审查委员会批准的回顾性研究中，我们审查了2003年6月至2020年1月在我们研究所接受GKRS治疗的所有VSs患者的数据库。纳入标准为肿瘤体积8cc, GKRS治疗后定期MRI检查和临床评估。在台湾，根据台湾神经外科学会的共识，在向国民健康保险系统申请放射外科批准时，体积为8cc或最大直径为2.5 cm的前庭神经鞘瘤被认为是立体定向放射外科治疗后预后较差的警告信号。在每位患者的最后一次随访中，我们要求提供神经评估和MRI检查的详细信息。在研究期间共收集了43例大的VS患者。在这些患者中，只有1例II型神经纤维瘤病和3例没有定期随访细节的患者被排除在本研究之外。最终，39例病例被纳入当前的分析。

在局部麻醉下，将Leksell G头架固定在患者头部，并持续监测血压、血氧水平和心电图。每位患者在GKRS治疗前接受单次剂量5 mg地塞米松。为了进行放射外科定位和规划，磁共振成像(MRI)参数被用来定位肿瘤。这些包括T1加权，T2加权，FLAIR，飞行时间(TOF)，扰相梯度回波和钆剂(GD)增强序列。磁共振图像被转移到Leksell Gamma Plan站(Elekta Instruments AB)，通过融合MRI图像的各种参数来勾画肿瘤。在单个或多个等中心上生成放射外科剂量计划以覆盖靶标轮廓。所有患者均接受GKRS治疗，边缘剂量为10-12Gy，以40 - 60%等剂量线为靶标体积。所有患者均使用Leksell 4C型伽玛刀(Elekta AB)进行治疗，由一个由神经外科医生、神经放射学家、放射肿瘤科医生和医学物理师组成的四人小组操作。

影像学特征和体积分析

对于每个患者，检索所有治疗前MRI序列以评估影像学特征并进行容积分析。使用第22版Materialize Mimics(一种基于医学3D图像的软件)进行体积测量，包括肿瘤体积(TV)、脑干体积(BSV)、小脑体积(CerV)、囊性体积(CV)、水肿体积(EV)和第四脑室体积(VV)。参数由两位作者(H.C.C.和H.C.P.)计算，不考虑患者的病情。数据是这两位作者重复两次计算的平均值。

TV使用钆剂（Gd)增强T1加权MR图像的轴位视图测量，而其他上述变量使用T2加权MR图像测量。每个变量的测量协议如下所述。从上丘到枕骨大孔测量BSV（脑干体积）。从横窦水平到小脑末端测量CerV（小脑体积）。囊性体积(CV)定义为球形或椭圆形肿块，在T1加权像上呈低信号，在T2加权像上呈高信号。EV(水肿体积)定义为T2加权图像减去TV后测量的肿瘤体积，代表肿块占位效应引起的瘤周水肿。测量从脑桥到脑干髓质的第四脑室体积(4VV)。末次随访时的肿瘤体积定义为使用钆剂（Gd）增强T1加权MR图像轴位视图测量的最终肿瘤体积。为了量化每个患者的脑干压缩程度，我们测量了CV/TV、TV/BSV、TV/ CerV、TV/(BSV+CerV)和(TV+EV)/(BSV+CerV)参数，以生成脑干畸变指数，这是一个创新的变量，反映了肿瘤外侧边界到中线的大的VS引起的肿块占位效应程度，4 VV是反映脑干受压缩的其他变量。

结局评估

治疗结局从临床结局和影像学结局两个方面进行评价。良好的临床结果是神经功能明显改善，无需进一步干预，如住院、开颅、VP分流术或其他伽玛刀治疗。那些在GKRS治疗后接受显微手术、第二次GKRS或放置VP分流的患者，尽管没有肿瘤进展，但被认为是治疗失败。根据肿瘤退缩比(TSR)评估影像学反应，TSR由最终肿瘤体积除以原始肿瘤体积计算，得到肿瘤退缩比。

结果:

患者平均肿瘤体积为13.7±6.3 cc, GKRS治疗后平均随访86.7±65.3个月。26例(66.7%)患者临床疗效良好，13例(33.3%)患者治疗失败。肿瘤体积小、生命结构畸变指数[(TV/(BSV + CerV)、(TV + EV)/(BSV + CerV)]低、肿瘤距离中线较远的患者，GKRS治疗后临床预后较好。作为CV、CV/TV、TV/CerV、(TV + EV)/(BSV + CerV)的肿瘤退缩率(<50%)、肿瘤距中心线距离，有显著的预测价值。在cox回归中，良好的临床预后与Charlson合并症指数和耳蜗受照剂量相关(p 均<0.05)。在多变量分析中，肿瘤退缩与CV/TV比值高度相关(p<0.001)。

讨论：

对于大型前庭神经鞘瘤的最佳治疗方法仍存在争议，一些人主张在显微外科、GKRS治疗或两者结合之间开展治疗。在本研究中，我们发现重要结构的畸变指数是临床结果的可靠预测指标。临床结果可能是基于影像学改变、内科条件和耳蜗功能障碍的多因素。在肿瘤退缩评估中，重要结构的畸变指数和囊性含量比特征是预测GKRS反应的关键。

大的VS的治疗策略

对于大的VS(直径>3cm或体积>8cc)，常见的治疗策略包括显微手术，次全切除后SRS治疗，以及单独SRS治疗。对于伴有症状性脑干压迫的大的静脉窦的患者，显微外科是立即实现脑干减压的主要选择。然而，在较大VS的手术中保留颅神经(CNs)的功能仍然是一个挑战，因为满意的面神经功能仅在38-75%的病例中保留。另一方面，对较大的VS进行次全切除术，然后进行SRS治疗，在实现肿瘤控制的同时，很好地保留了颅神经功能。结合次全切除术和SRS治疗，临床和影像学控制分别达到92%和90%，合理的面神经保护率(House-Brackmann [HB] Grade I-II)为89 - 95。尽管如此，由于有合并症或高龄的，显微手术对一些患者是有禁忌证的。一些研究者报道，在显微手术禁忌证的患者中，单纯SRS是治疗大VS的最佳选择，其长期有效的肿瘤控制率为75%- 94%，发病率低，治疗失败很少。然而，也有研究报道，SRS治疗大的VS后结果略低于中小型VS，并发症发生率更高。此外，SRS治疗后肿瘤暂时性扩张和瘤周水肿是进一步压迫脑干的潜在风险，可能导致神经系统恶化，如面部麻木或疼痛、步态障碍，甚至需要额外干预的梗阻性脑积水。因此，SRS治疗仅适用于精心挑选的患者管理大VS。

用体积分析法选择GKRS治疗的病例

然而，对于较大的VS，对于GKRS治疗和显微手术之间的治疗决策没有明确的容积界限。在其他因素中，VS治疗的决定主要基于肿瘤大小和Koos分级。特别是对于VSs>3 cm或肿瘤体积>10 cc或Koos分级(III或IV级)较高的患者，GKRS治疗后存在脑干压迫和肿瘤短暂性扩张，被认为是禁忌证。有研究报道肿瘤体积>15cc或脑干受压和/或第四脑室移位(Koos分级IV级)是肿瘤控制失败的危险因素。同样，我们的研究结果显示，在临床预后较差的组中，≥15.5 cc肿瘤的明显高于15.5 cc肿瘤的。最近，世界范围内已经尝试将GKRS作为合理控制肿瘤的主要治疗方案。另有报道显示，GKRS治疗后，Koos分级与预后无显著相关性。这可能是由于肿瘤形态的差异，肿瘤体积并不总是与Koos分级相关。

此外，对于相同Koos分级的患者，如IV级患者，脑干受压和相邻结构移位的程度因病例而异。有人可能会质疑单凭Koos分级是否足以做出治疗决定，对于那些Koos分级为III-IV级、同时并发症发生率低、症状轻的患者，可能是GKRS治疗的候选。在本研究中，我们旨在利用基于GKRS治疗前MR图像的容积分析来量化脑干压缩的程度和邻近结构的偏移，并寻找GKRS治疗后肿瘤控制的预测因素。这是首次对VS引起的肿块效应程度进行定量分析的研究，测量了几个参数，包括肿瘤到中线的距离、脑干、小脑、第四脑室容积和脑水肿容积。我们认为(TV+EV)/(BSV+CerV)或TV/(BSV+CerV)的体积比可能是反映肿块占位效应程度的良好指标。肿瘤越大，中线结构受压越严重，该比值越高。的确，我们发现，与其他组相比，不良临床结局组的TV/(BSV+CerV)比值明显较高(平均值分别为0.2±0.1,0.1±0.1;p = 0.010)。此外，肿瘤到中心线的距离也可以反映肿块占位效应的程度。对于那些有肿块占位效应导致中线位移，变量趋近于零甚至为负。这一变量在两组间有显著差异(p=0.001)。上述两个变量可以解释两组脑干中10Gy体积的显著差异(p=0.038)。即使GKRS实现了极好的选择性、适形性和剂量下降，脑干仍然有辐射暴露的风险，特别是在那些脑干受压迫中。因此，在肿块占位效应更严重的组中，脑干中受照10Gy的平均容积更大，导致放射外科治疗后颅神经病变的风险较高。不足为奇的是，与其他组相比，不良临床结局组的TV和TV+EV显著升高(p=0.001, p=0.010)，强调伴有瘤周水肿的大肿瘤与不良结局相关。在本研究中，我们发现TV/ (BSV+CerV)比值为0.127、肿瘤距中线1.3 mm的患者GKRS治疗后更容易发生治疗失败。

剂量的选择

治疗前庭神经鞘瘤(VS)的剂量选择基本上是预期治疗获益和放射副反应风险之间的平衡。一般来说，在小到中等或Koos I级至III级神经鞘瘤中使用12 - 13 Gy的边缘剂量可以更好地控制肿瘤，而不增加相关的肿瘤并发症发生率。相比之下，在治疗大体积VS时，考虑到肿瘤体积和对邻近结构的肿块占位效应，脑干和颅神经受照的平均剂量将高于Koos低级别的VS，这有助于发生放射性颅神经毒性和脑干/小脑水肿[27,30]。在一项涉及86例Koos IV级VSs患者的研究中，使用11 Gy的边际缘量严格保证脑干的最大受照剂量为11 Gy。78例患者(90.7%)获得了满意的肿瘤控制，而这些患者中均未观察到放射性脑干或脑神经毒性。因此，在放疗并发症低的原则下，我们选择较低的边缘剂量来治疗大体积的神经鞘瘤。

GKRS治疗前后使用类固醇

考虑到治疗后脑水肿恶化的风险，对接受SRS的患者，通常处方以预防性皮质类固醇。然而，尚不清楚这些药物是否有助于预防SRS，也没有指南建议在SRS治疗期间使用它们。在一项基于互联网的调查中，在美国放射肿瘤学会注册的500名随机选择的放射肿瘤科医生中，医生对接受SRS治疗的患者使用预防性皮质类固醇的建议存在极大的差异，53%的人同意，47%的人不同意。此外，对处方剂量和治疗时间也没有达成一致。在SRS治疗后脑水肿患者中，轻度症状通常使用口服地塞米松，初始剂量为4mg bid，中重度症状为4mg qid。在一项关于GKRS治疗脑膜瘤后肿瘤周围水肿危险因素的研究中，5.3%的放射性水肿，83%的患者在一周的地塞米松4mg q6h疗程中水肿完全缓解。但在我们的研究中，在GKRS治疗前，对每位患者都处方以5 mg单剂地塞米松。在GKRS治疗后因脑水肿住院接受类固醇治疗的患者中，我们将这些患者定义为治疗失败。

肿瘤控制

不同研究对治疗失败的定义不尽相同。虽然大多数人将肿瘤控制定义为不需要进一步干预，但一些人将其定义为没有影像学上确定的进展。Tosi等于2021年进行的荟萃分析报告称，基于不需要进一步干预和无症状进展的对照定义的GKRS治疗的大VSs的肿瘤控制率达到89%(范围从75到100%)。本研究肿瘤控制率为66.7%，低于Tosi等的结果。

这种差异可以解释如下。首先，对大VS的定义在不同的研究中有所不同，根据直径(范围从2.5到4.0 cm)，体积(范围从6c.c -10c.c.)，或Koos分级IV级。我们将大VSs定义为肿瘤体积为8cc。值得注意的是，我们的患者中有12人(30.8%)的肿瘤体积为15cc，这是之前研究者采用的治疗失败的切点。在我们的队列中，最大的肿瘤为34.2 cc。其次，4例症状持续且无额外干预的患者被分为治疗失败组。如果分层不同，肿瘤控制率可提高到76.9%。

GKRS的并发症和失败

常见的放射副反应不仅包括耳聋、面肌无力、麻木等脑神经功能障碍、三叉神经痛等，还包括不平衡和脑积水。既往研究表明，GKRS治疗小的前庭神经鞘瘤后颅神经损伤率为0 ~ 4%，而大体积肿瘤的颅神经损伤率高达14%。据报道，放射外科治疗后大VS患者发生GKRS治疗后脑积水的风险接近10%，明显高于低至2%的中小VS。在本研究中，共有13例患者在GKRS治疗后出现放射副反应，导致临床疗效不佳。总体来看，三叉神经痛1例(2.6%)，面部麻木2例(5.1%)，脑积水3例(7.7%)，进行性失衡、步态不稳8例(20.5%)，与上述文献综述接近。

GKRS治疗后的囊性VSs 的影像学反应

既往研究表明，囊性VSs与实质性VSs相比具有较好的影像学反应，体积缩小比较大。然而，对囊性肿瘤的定义在不同的研究中有所不同。Shinya等将囊性肿瘤定义为囊肿占整个肿瘤体积的60%，而其他人则将囊性成分占整个肿瘤体积的至少三分之一。我们发现TSR≤50%组的平均囊性体积和囊性体积比明显更高。利用ROC曲线，囊性体积比的截断值为0.2与良好的影像学反应有关。此外，在单因素和多因素分析中都发现囊性体积有显著影响，表明VS囊性体积比>0.2的预测了良好的影像学反应。

结论:

脑干畸变率可能是评估临床和肿瘤退缩结果的有用指标。临床结果是多因素的，肿瘤的退缩与囊性成分的比例高度相关。

GKRS是有显微手术禁忌证的大的VS患者的一种选择。与小的VSs相比，由于大的VSs的不良反应风险较高，且肿瘤暂时扩大会进一步压迫脑干，建议谨慎选择GKRS。我们证明了生命结构畸变指数可以反映肿瘤肿块占位效应的程度，并可以作为肿瘤控制的潜在预测指标。值得注意的是，占整个肿瘤>20%的囊性成分是GKRS治疗后较大的体积缩小率的良好指标，但它与较好的临床结局无关。