烟雾病是一种原因不明的慢性缺血性脑血管疾病,以双侧颈内动脉末端和(或)大脑前､中动脉起始段逐渐狭窄以至闭塞,颅底穿支动脉代偿性扩张为特征[1]｡烟雾病的临床症状包括短暂性脑缺血发作､脑梗死､脑出血､头痛以及癫痫等[2]｡认知功能障碍虽然不是烟雾病传统意义上的临床症状,但近年来受到越来越多的关注,有研究表明,烟雾病患者认知功能损伤的出现可能早于其他临床症状,是烟雾病重要的早期临床表现之一[3]｡

目前有关烟雾病认知功能的研究发现,烟雾病引起的认知功能障碍可出现在智力､执行功能､信息处理速度､记忆､视空间等不同认知域,且通常与卒中部位有密切关系[4-8]｡部分研究还发现,认知功能障碍的发生受到年龄､受教育程度及其他临床危险因素的影响[9]｡随着影像学技术的不断发展,越来越多的烟雾病患者在尚未发生严重卒中事件前就被发现,而这部分患者也会表现出不同程度和不同类型的认知功能损伤[10]｡本研究收集了成人烟雾病患者的临床信息､影像学信息以及较完整的各个认知域功能状态,希望能够对烟雾病患者总体的认知功能状态,以及不同影像学表现对认知功能的影响有更加清晰的认识｡

前瞻性连续纳入解放军总医院第五医学中心神经外科2018 年12 月至2021 年12 月期间收治的成人烟雾病患者并入病例组｡

纳入标准:(1)年龄≥18 岁,右利手;(2)经全脑血管造影诊断符合2012 年日本厚生省烟雾病诊断标准[2];(3)未接受脑血管重建术治疗;(4)由头部MRI 及头部CT 确认近期(发病前3 个月)无新发脑梗死或者脑出血｡

排除标准:(1)存在影响认知功能的疾病,如阿尔茨海默症､帕金森病､精神分裂症及其他影响认知功能的全身性疾病;(2)由于视力､听力及双手运动障碍不能独立完成所有认知功能量表评分;(3)病史或者影像学提示发病前3 个月内有卒中事件发生;(4)受教育年限不足9 年｡病例组患者的入选流程图见图1｡

对照组:纳入与病例组患者年龄､性别､受教育程度相匹配的同期健康体检人群作为健康对照组,对照组行经颅多普勒超声(TCD)排除颅内血管病变,并且既往无卒中病史｡

本研究方案经解放军总医院第五医学中心伦理委员会审批通过(伦理号:ky-2018-6-60)｡所有烟雾病患者或其家属及健康对照受试者签署了知情同意书｡

收集所有入组患者的一般人口学资料(包括性别､年龄､受教育年限等)及临床资料如脑血管疾病危险因素(高血压病､糖尿病､高脂血症及高同型半胱氨酸血症)､影像学检查结果､心理量表及认知功能量表评估结果,并将症状首次发生至入住我院接受治疗的当天定义为为发病至入院时间｡

血液实验室检查(采取至少空腹8 h 后的晨血):血清同型半胱氨酸水平(正常参考范围:5 ~15 μmol / L[11])｡高血压病､糖尿病､高脂血症的诊断标准分别参考《中国高血压防治指南(2018 年修订版)》[12]､《中国2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》[13]､《中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)》[14]｡

影像学分组标准:(1)无卒中:MRI(轴面及矢状面T1､T2加权成像,扩散加权成像,液体衰减反转恢复序列)示无近期或远期大脑皮质梗死证据,无基底节梗死证据,无脑干或小脑梗死证据,无近期或远期脑内出血证据｡大脑皮质下白质中可能存在小的高信号病灶,但在T2 加权成像上无大于最大径8 mm的任意截止值,也无囊性信号[10]｡(2)既往脑梗死或脑出血:既往脑梗死,患者发病3个月前有缺血性卒中发生病史且3 个月内无卒中症状发作,入院行MRI影像筛查,根据扩散加权成像上未呈现高信号以排除急性卒中,结合T1 加权成像序列低信号､T2加权成像序列高信号明确病灶(直径> 8 mm)为陈旧性脑梗死;既往脑出血,患者发病3个月前有出血性卒中发生病史且3 个月内无脑出血症状发作,入院行MRI影像筛查,病灶在T1､T2加权成像及扩散加权成像及液体衰减反转恢复序列上均呈低信号[10]｡将病例组患者依据影像学分组标准分为无卒中组､既往脑梗死组和既往脑出血组3个亚组,以分析不同亚组间心理状态及认知功能的差异｡

对所有烟雾病患者及健康对照受试者进行完整的认知功能和心理量表评估,烟雾病患者入院第2 ~4天评估,对照组于接受受试当天进行评估,每次评估约40 min｡

评估内容包括:(1)抑郁状态,采用汉密尔顿抑郁量表17 项(Hamilton rating scale for depression-17 item,HAMD-17)[15]评估患者的抑郁症状,总分<7 分为正常,7 ~ 16 分表示可能有抑郁症,17 ~24分表示肯定有抑郁症,> 24 分表示严重抑郁症｡(2)自理能力评估,采用日常生活能力(activity of daily living,ADL)量表[16]评估,总分为14 ~ 56 分,14分为完全正常,> 14分为有不同程度的自理能力下降｡(3)整体认知功能评估,有研究表明,蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表在筛查轻､中度认知功能障碍中具有较高的敏感度和特异度[17-19]｡采用MoCA量表进行整体认知功能评估,测试范围包括视空间与执行能力､命名能力､注意力､计算力､语言能力､抽象思维､延迟回忆､定向力,满分30 分,根据《2019 年中国血管性认知障碍诊治指南》,对于受教育年限7 年及以上者,MoCA量表评分≤24 分为认知功能障碍[20]｡(4)各个认知域能力评估,记忆力采用中文听觉词语学习测试(Chinese auditory verbal learning test,CAVLT)量表评估(CAVLT 1､2､3 分别代表受试者在听完医师第1､2､3次读完词语后即刻复述出来正确的词语数量,CAVLT 10代表受试者在完成前3次复述10 min后未经提示下复述出来正确的词语数量),得分越高表示记忆功能越好[21]｡执行功能采用连线测试B(trail making test B,TMTB)评估,耗时越长表示执行功能越差;信息处理速度应用连线测试A(trail making test A,TMTA),耗时越长表示信息处理速度越差[4]｡语言表达能力采用波士顿命名测试-30 项(Bostonnaming test-30,BNT-30)评估,得分越高表示语言表达能力越好[22]｡视空间能力采用画钟测试(clock drawn test,CDT)评估,得分越高表示视空间能力越好[23]｡

所有测试由一名经过专业神经心理学培训的医师在安静场所内完成｡

将所有烟雾病患者依据MoCA量表评分结果分为认知功能正常组(MoCA 评分> 24 分)与认知功能障碍组(MoCA评分≤ 24 分),分析两组患者的一般人口学资料及心理､认知功能量表评分的差异,分析影响认知功能异常的独立影响因素｡

应用SPSS 25. 0 软件进行统计学分析｡采用Kolmogorov-Smirnov方法对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x- ± s表示,两组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,两组间比较采用Wilcoxon秩和检验｡计数资料以例数和百分比表示,组间比较采用χ2 检验｡符合正态分布且方差齐性的多组计量资料比较采用单因素方差分析,对于非正态分布或方差不齐的多组计量资料比较采用Kruskal-Wallis 检验,组间两两比较采用Dunnett′s检验｡使用单因素分析和多因素Logistic回归分析研究烟雾病患者认知功能障碍相关的危险因素,将单因素分析结果中P < 0. 1的变量作为自变量纳入多因素Logistic回归中｡以P < 0.05为差异有统计学意义｡

共纳入392例成人烟雾病患者,其中男215例,女177 例;年龄18 ~ 71 岁,中位年龄43 .00(33 .00,51 . 00)岁;受教育年限9 ~ 19年,中位年限12(9,15)年｡对照组共纳入82名健康成年人,其中男43 例,女39 例;年龄为18 ~ 65 岁,中位年龄41.00(29. 75,50. 00)岁;受教育年限为9 ~ 24年,中位年限为12(9,15)年｡病例组与对照组年龄､性别､受教育年限差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡见表1｡

2. 2. 1 ADL比较:病例组患者342例(87. 2%)ADL完全正常,50例(12. 8%)存在不同程度的功能下降｡两组ADL量表评分差异有统计学意义(P = 0.01)｡见表1｡

2. 2. 2 抑郁状态的比较:对照组心理状态正常;病例组281例(71. 7%)正常,98例(25. 0%)可能有抑郁症,12例(3. 1%)肯定有抑郁症,1例(0. 3%)为严重抑郁症｡病例组HAMD 评分为0 ~ 28 分,中位评分4. 00(2. 00,7. 00)分;对照组HAMD评分为1 ~ 7 分,中位评分3. 00(2. 00,4. 00)分,病例组HAMD评分明显高于对照组(P = 0. 01)｡见表1｡

2. 2. 3 认知功能比较:总体认知功能方面,病例组MoCA量表评分明显低于对照组,差异有统计学意义(P < 0. 01);133例(33. 9%)患者认知能力正常,259例(66. 1%)患者认知功能障碍｡

在各个认知域方面,病例组患者的TMTA､TMTB耗时均明显高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.01);CAVLT 1､2､3､10评分及CDT､BNT-30评分均明显低于对照组,差异均有统计学意义(均P <0. 01)｡见表1｡

资料及心理状态､认知功能的比较392例烟雾病患者中,既往无卒中患者135 例(34. 4%),既往发生卒中患者257 例,其中脑梗死208例,脑出血49例｡

无卒中组､既往脑梗死组､既往脑出血组患者年龄､性别､发病至入院时间差异均无统计学意义(均P > 0. 05);3组患者受教育年限差异有统计学意义(P < 0. 01),无卒中组患者受教育年限明显高于既往脑梗死组(P < 0.05)｡卒中危险因素方面,3组患者间高脂血症患者比例差异有统计学意义(P <0.01),糖尿病､高血压病､高同型半胱氨酸血症患者比例3组间差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡3组患者间HAMD 评分差异无统计学意义(P >0.05);ADL 量表评分差异有统计学意义(P <0.01),既往脑梗死组和既往脑出血组ADL量表评分明显高于无卒中组(均P < 0. 05),既往脑梗死组与既往脑出血组ADL量表评分差异无统计学意义(P > 0. 05)｡见表2,图2,图3｡

 认知功能方面,3 组间各项认知功能评分差均有统计学意义(均P < 0. 01)｡各组两两比较结果表明,无卒中组的TMTA耗时､TMTB耗时明显低于脑梗死组和脑出血组(均P < 0. 05),MoCA量表评分及CAVLT 1､2､3 评分和CAVLT 10､BNT､CDT评分均明显高于脑梗死组和脑出血组(均P < 0. 05);既往脑梗死组与既往脑出血组各项认知功能量表评分差异均无统计学意义(均P > 0. 05),见表2和图4｡

2. 4. 1 单因素分析结果:392 例成人烟雾病患者中,认知功能正常组患者133例,认知功能障碍组患者259例｡单因素分析结果显示,认知功能正常组与认知功能障碍组患者间年龄､性别､受教育年限和既往脑梗死､脑出血分型及高血压病､高脂血症､糖尿病差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡见表3｡

2. 4. 2 多因素Logistic回归分析结果:将单因素分析中P < 0. 1的变量纳入多因素Logistic回归中,结果显示,年龄越大､受教育年限越少及影像学分型中既往脑梗死､既往脑出血分型为成人烟雾病患者发生认知功能障碍的独立危险因素(均P <0. 05)｡见表3｡

烟雾病是一种慢性进展性的脑血管病,由于长期缺血以及卒中事件引起的脑认知功能障碍受到了越来越多的关注｡本研究结果显示,成人烟雾病患者可能存在抑郁及广泛的认知功能障碍,包括执行功能､信息处理速度､瞬时及延时记忆､语言命名功能以及视空间能力等,而年龄受教育年限和既往卒中事件(包括脑梗死和脑出血)是影响成人烟雾病患者认知功能的重要因素｡

目前认为烟雾病引起的认知功能障碍属于血管性认知障碍的范畴,1985年有研究者对烟雾病认知功能障碍进行了首次研究报道[24]｡由于烟雾病主要的临床表现以缺血发作和卒中为主,既往对该病认知功能状态的研究较少｡而随着无创性脑血管检查技术的普及,越来越多烟雾病患者在疾病早期或者临床症状较轻时被检出,这部分患者的认知功能状态对于他们的日常生活能力十分重要,认知功能状态也是判断此类患者脑缺血程度的重要参考依据,因此烟雾病患者的认知功能研究受到了越来越多的关注,同时这部分尚处于疾病早期或症状较轻的患者是研究认知功能自然史的良好样本,需要对这部分患者动态观察研究｡Karzmark等[4]对36 例烟雾病患者进行认知功能评估发现,31%的烟雾病患者存在认知功能障碍,尤其是执行功能和语言命名功能,但记忆力受损不明显｡Festa 等[5]对29 例烟雾病患者的认知功能评估显示,20例患者表现出一定程度的认知功能障碍,主要表现为信息处理速度､言语和记忆能力以及执行功能;同时,有28%的患者处于中度至重度抑郁状态｡本研究结果同样显示,成人烟雾病患者存在多个认知域的认知功能障碍,这与既往研究的结果基本一致,但大部分患者的认知功能障碍较轻｡本组成人烟雾病患者中,认知功能障碍的发生率为66. 1%,而既往研究报道的烟雾病认知功能障碍发生率为23. 0% ~71.4%[4-5,8,10,25-26],这些结果的差异考虑与入组病例的选择和评估标准的不统一有关｡如何将不同研究的样本纳入一个统一的标准下进行评估,可能是此类研究下一步的重点工作｡此外,我们还对烟雾病患者的心理状态进行了评估,发现71. 7%无抑郁状态,25. 0% 可能有抑郁症,3. 1% 肯定有抑郁症,0.3%为严重抑郁症,绝大部分患者心理状态尚可,这与其他文献结果基本一致[4-5,10]｡

烟雾病认知功能障碍的机制尚不明确｡目前普遍认为可能由两方面的原因造成,一是由于部分脑组织长期低灌注[27],二是由于自然病程中出现的卒中事件所引起[6]｡为明确卒中事件是否对烟雾病患者的认知功能造成影响,本研究将烟雾病患者分为无卒中组､既往脑梗死组､既往脑出血组3 个亚组,3 组间比较显示,无卒中组认知功能水平显著优于既往脑梗死组及既往脑出血组,既往脑梗死组与既往脑出血组之间认知功能差异无统计学意义｡同时,本研究结果表明,无卒中烟雾病患者虽较既往脑梗死和既往脑出血患者认知功能损伤比例和程度轻,但仍存在一定程度的认知功能障碍,这一结果进一步表明,烟雾病本身的长期低灌注也能对烟雾病的认知功能造成损害｡He等[3]对21例无症状烟雾病患者､19 例伴脑梗死的烟雾病患者和20 例健康对照者的认知功能进行对比分析发现,无症状烟雾病患者在智力､空间想象､工作记忆和计算力等方面均较健康对照者有不同程度地下降,提示无症状烟雾病患者的各种认知功能障碍可能先于脑梗死等其他临床症状出现,可能是长期低灌注造成的结果｡Karzmark等[10]对30例无卒中的烟雾病患者进行认知测试,结果显示,23%存在认知功能障碍,其中执行功能､思维效率和语言功能是能力受损最严重的认知域,而记忆力则相对完整｡这些研究均表明,即使未发生卒中事件,长期低灌注对烟雾病认知功能的影响也不容忽视,这一发现有重要的临床意义｡因为目前脑血管重建手术是阻止烟雾病患者临床症状进展(尤其是缺血症状)和改善卒中发病率的首选治疗方法,但是对于术前无明显脑血管事件以及临床症状较轻的患者,既往的研究和指南中,对于是否要进行脑血管重建手术治疗仍存在争议[2],而在这部分患者当中认知障碍的治疗必要性往往被忽视了｡目前手术治疗对于烟雾病患者认知功能的影响尚存在争议,在一项对84例烟雾病患者血管重建手术干预前后6 个月认知功能的研究结果表明,术后12例(14%)认知功能明显下降,9例(11%)认知功能改善,63 例(75%)认知功能无变化[28]｡另一项对25例烟雾病患者血管重建术后12个月的认知功能及神经影像学研究表明,术后总智商､操作智商､知觉组织､加工速度和Stroop测验得分均有显著变化,手术可以提高成年烟雾病患者的处理速度和注意力,从影像学上分析白质束(包括上纵束)的各向异性分数较术前增加[29]｡因此基于本研究的基线数据,我们将对患者进行前瞻性研究,随访分析手术干预治疗对于烟雾病患者认知功能是否有改善｡如果未来能在手术适应证中引入认知功能评估的相关内容,可能会引起这部分患者治疗指征的重要改变｡

除卒中外,本研究结果还表明,年龄和受教育年限是认知功能的重要影响因素｡在既往的研究中也有类似发现,苏佳斌等[9]研究发现,年龄和受教育年限对认知有重要影响,原因可能是受教育程度高者通过学习得到的经验知识,在一定程度上弥补烟雾病本身对于患者认知的影响｡

本研究是一项全面评估成人烟雾病患者认知功能状态并分析相关影响因素的大样本研究,但仍存在以下不足:(1)本研究为单中心研究,可能对于样本的选择造成偏倚;(2)对于既往脑梗死和脑出血成人烟雾病患者,由于尚未进行梗死脑区和出血脑区的划分,因此不同脑区对于认知功能障碍影响的差异性,有待进一步研究明确;(3)不同健康对照者之间,存在不同认知水平的差异,这也是与其他研究结果有一定差异的原因之一;(4)由于健康对照组需要自愿接受并符合匹配条件,因此对照组的数量并未达到与病例组一一匹配｡

总之,成人烟雾病患者存在广泛､不同程度不同领域的认知功能障碍,既往脑梗死或脑出血等卒中事件对烟雾病患者的认知功能有显著的影响,但未发生卒中患者同样有不同程度的认知功能障碍｡年龄､受教育程度以及卒中事件是我们在进行烟雾病评估当中需要格外关注的因素｡个体化地详细评估认知功能状态对于烟雾病的治疗至关重要,可能是改变今后烟雾病治疗原则的重要一环｡