本文来源于公众号：宣武脑血运重建CRC

一、概述

动脉粥样硬化 ( Atherosclerosis, AS)：

动脉内膜有脂质沉积，伴有平滑肌细胞和纤维成分增生，逐渐在动脉壁局部形成斑块，斑块内组织坏死崩解，与沉积的脂质结合，形成粥样物质，称为动脉粥样硬化(AS)。

主要危险因素：

高胆固醇血症；高血压；高同型半胱氨酸血症；糖尿病；吸烟；感染等其它因素

病理：

以脂纹和粥样斑块（粥瘤）、纤维斑块、复合性病变为主要特征。

危险因素：

高血压：

CAD发病率是正常人群的3～4倍，主要原因是高血压增加血流切应力对内皮的损伤 ; 并伴有缩血管活性物质的增加。

吸烟：

AS发病率和死亡率增高2～6倍，主要原因是吸烟人群交感神经兴奋性增加；并且合并有凝血功能紊乱和内皮血管的损伤。

糖尿病：

由于高血糖的状态，导致低密度脂蛋白的糖化，最终形成泡沫细胞。

高胆固醇血症

高同型半胱氨酸血症

概述-发生机制

动脉粥样硬化形成的5种学说：主要集中在前三种。

脂质浸润学说（公认的学说）

血脂侵入动脉壁并在局部沉积，刺激血管平滑肌 SMC增生、促进泡沫细胞形成；脂质及其降解物和泡沫细胞刺激纤维增生，形成斑块病灶。

血栓形成及血小板聚集学说

血小板粘附聚集在内皮损伤处，释放活性物质促内皮损伤、脂质浸润、VSMC增生并形成泡沫细胞；纤溶机制受抑，形成附壁血栓，血栓机化形成纤维性增厚，与脂质构成粥样斑块病灶。

平滑肌细胞克隆学说

中膜平滑肌细胞SMC发生突变获得增生优势，形成一个单克隆。

损伤反应学说

炎症学说

致炎因子导致VEC损伤，导致局部炎症反应

1、血管内皮细胞 (VEC )

①VEC受损通透性增加→脂蛋白进而沉积在内膜下；

②VEC合成缩血管活性物质的增加→血管张力调节障碍，促进VSMC和间质细胞增生；

③VEC表达粘附分子和促凝物质的增加，而纤溶酶原减少→导致血小板粘附聚集↑，易形成血栓；

④释放MCP和M-CSF↑→促血液单核细胞进入内皮并转变成巨噬细胞；从而形成泡沫细胞

⑤VEC释放细胞GF↑→刺激中膜SMC迁移和增殖；

⑥受损VEC氧化修饰LDL能力↑→ox-LDL生成↑，加重VEC损伤。

2、平滑肌细胞

①生长因子和趋化因子黏附聚集后→中膜SMC向内膜迁移、增殖及表型改变→泡沫细胞；

②合成型SMC合成分泌大量GF和ECM→SMC向内膜迁移、增殖，基质的增加；

③病灶纤维帽的SMC凋亡↑→基质成分合成↓，纤维帽易裂→不稳定斑块。

3、单核-巨噬细胞

①氧化低密度脂蛋白LDL，通过表面的清道夫受体大量摄入氧化的低密度脂蛋白ox-LDL转变成泡沫细胞→细胞崩解，释放出脂质，形成细胞外脂质池；

②释放水解酶和氧自由基增加，加速损伤VEC、SMC和自身，细胞死亡→“粥样成分”；

③释放多种细胞因子→促单核细胞、SMC迁移增殖；

④释放基质金属蛋白酶和组织蛋白酶→降解斑块中纤维基质→不稳定斑块。

4、血小板

血管内皮损伤可招募血小板富集，最终形成促血栓的作用。

二、药物治疗

药物治疗——调血脂药

在各类药物中，也是通过以上的各个通路，进行阻断和发挥作用。

高血脂症分型

1）、HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类，statin）

美伐他汀（mevastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin ）

作用：抑制还原酶进行还原的过程中从而导致胆固醇的下降，在各种类型的他汀里面，目前有大量的临床试验来验证他们的有效性，以及安全性。

副作用：肌痛、胃肠道症状、失眠、皮疹、血转氨酶和肌酸激酶增高等。

2）、影响胆固醇吸收药（胆汁酸结合树脂）

考来稀胺（cholestyramine）、考来替泊（colestipol）

作用：胆汁酸结合树脂，主要适用于Ⅱa型的高脂血症，以及动脉粥样硬化。

副作用：便秘、反流性食管炎和恶心等，并影响脂溶性维生素、华法林、洋地黄类、噻嗪类利尿药和β受体阻断药的吸收。

在肝脏中，胆固醇被代谢成胆汁酸，并通过肝胆途径分泌到胆汁中，其中ATP结合盒转运体G5/ATP结合盒转运体G8（ABCG5/G8）在胆固醇从肝细胞流出到胆汁中起关键作用。

3）、影响胆固醇和甘油三脂代谢药

烟酸（nicotinic acid）烟酸   0.1g，3次/d，饭后服；

阿西莫司（acipimox）,0.25g，3次/ d；

烟酸肌醇酯（inositalhexanicotinate） ，0.4~0.6g，3次/ d。

适用于：各种高脂血症，也用于心肌梗死。

4）、苯氧酸类

非诺贝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；
苯扎贝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；
吉非罗齐（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；
环丙贝特（ciprofibrate） ,1次/d,每次50-100mg；

适用于：降低胆固醇TG、极低密度脂蛋白VLDL、低密度脂蛋白IDL为主, 用于Ⅱb. Ⅲ. Ⅳ型高脂血症。

副作用：胃肠道症状、皮肤发痒、一过性转氨酶增高和肾功能改变等。

下图是评价不同降脂药物(主要是他汀类药物)对颈动脉粥样硬化影响的一些随机对照试验。

能搜索到的随机对照试验非常多，包括不同类型的他汀，以及不同的人群和不同的分组，仅仅就是在ClinicalTrials上，我们以动脉硬化的药物治疗来检索，就有500多项立项的随机试验，其中有一半已经是完结的。

除了临床试验，在基础试验领域也非常关注调脂药物及其相关的动物实验研究。

这是2014年的发表在《stroke》杂志上的研究：OCT显示在HFD（高脂喂养组）中，ApoE−/−小鼠中阳性识别颈动脉斑块率为100%。与野生型小鼠相比，HFD组ApoE−/−小鼠的腔内通畅程度显著降低。普伐他汀治疗可显著增加ApoE−/−小鼠的腔内开放。并且他们的研究也在斑块病理上得到了验证。

药物治疗——抗血小板

1. 阿司匹林肠溶片

抑制血栓素A:的生成，但对前列环素产生的影响少；

已被证明对动脉粥样硬化性血管疾病的患者二级预防有效。

2. 氯吡格雷片

可抑制血小板内Ca2+活性.并可抑制血小板之间纤维蛋白原桥的形成;

他汀类药物和阿司匹林的联合应用与病死率的大幅下降有关

3. 西洛他唑 （ 磷酸二酯酶抑制剂）

选择性磷酸二酯酶3抑制剂，使cAMP的量增加。当cAMP增加之后，蛋白激酶A（PKA）转为活化态的比例会提升，进而抑制血小板的凝集，抑制平滑肌的收缩，使血管能够扩张。

图. 来自临床不同组织机构发表的有关抗板药物的临床证据

图.抗板药物预防卒中的随机对照试验

在2020年的一个研究显示：

抗血小板治疗可降低中风和其他心血管事件的风险，目前推荐用于已知血管疾病(包括颈动脉狭窄)的患者，无论狭窄程度或临床症状如何。

对于颈动脉狭窄且无其他明显抗凝指征(如房颤)的患者，使用抗凝剂进行额外的抗凝治疗的作用尚不清楚。

最近的研究表明，低剂量利伐沙班在低剂量阿司匹林的基础上可能对血管疾病和高缺血风险患者有益。需要更多的研究来证实其他抗凝剂在颈动脉疾病患者中的作用。

药物治疗——抗氧化剂

OFR直接损伤血管内皮，还可氧化低密度脂蛋白LDL，通过产生氧化的低密度脂蛋白ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。因此，抗氧化剂如维生素E等具有一定的防治意义。

普罗布考（probucol）

1. 阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；

2. 抑制LDL的氧化修饰；

3. 剂量：500mg，每日2次口服；

副作用：胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。

药物治疗——多烯脂肪酸类

1.ω-3多价不饱和脂肪酸（α-亚麻油酸，alpha-linolenic acid, ALA），如20碳5稀酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和22碳6稀酸（docosahexaenoic, DHA），如鱼油（鱼、鲸等）和海洋生物藻及贝类等；

2..ω-6单价不饱和脂肪酸（亚油酸，linoleic acid，LA ），如20碳3烯酸和花生四烯酸等，如植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油）含有较多。

作用点：

1. 抑制脂质在肠道的吸收和胆汁酸的再吸收；

2. 抑制肝脏脂质和脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。

3. 降低血TG、VLDL、胆固醇、LDL；

4. 增高HLD的作用。

5. 抑制血小板功能、减少血栓形成。

但是有些研究表明鱼油使低密度脂蛋白易于氧化。

药物治疗——保护动脉内皮药

硫酸多糖（polysaccharide sulfate）

肝素（heparin）
硫酸类肝素（heparan sulfate）
硫酸软骨素A（chondroitin sulfate A）

硫酸葡聚糖（dextran sulfate）

作用点：

1.保护血管内皮：带大量阴电荷，吸附血管内皮表面，防止血小板等有害因子的粘附；

2. 抑制血管平滑肌增生；

3. 预防血管狭窄。

三、治疗进展

药物治疗——新进展

无论从炎症方面，还是脂代谢异常和氧化应激，他们三者会互相促进，共同参与动脉粥样硬化的病理发展的过程。

药物治疗——新进展——脂质代谢

1.前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制剂，anti-PCSK9

适用于：

服用最大耐受剂量的他汀类药物仍不能达到目标LDL-C水平的患者。

药理：

PCSK9是一种由肝细胞分泌的低密度脂蛋白受体调节蛋白， 通过与LDLR的表皮生长因子样重复序列A结构域结合形成PCSK9-LDLR复合物，然后在溶酶体中降解，导致肝细胞表面LDLRs的减少，使得循环中LDL-C水平降低。

两种靶向PCSK9的单克隆抗体：阿利库单抗、依伏库单抗，价格昂贵且需要皮下给药。

目前现状：

处于开发阶段的PCSK9抑制剂包括小干扰RNA、疫苗、反义寡核苷酸和小分子抑制剂。

未来方向：

价格低廉、可口服使用的小分子抑制剂成为最有希望的治疗方法。

2. 纳米颗粒miR-chNPs（miR206-chNPs和miR223-chNPs）

作用机制：

miR-206和miR-223被证明可正向调节ATP结合盒A1表达和促进胆固醇外排。

目前现状：

miR-206过表达可上LXRα，增强巨噬细胞胆固醇外排， 抑制LXRα诱导的肝细胞脂质积累；miR-223 可下调肝细胞中清除剂受体B类I表达，降低对HDL-C的摄取，促进肝细胞中ATP结合盒A1表达和胆固醇外排。可直接或间接调控细胞内和全身胆固醇水平摄取、合成和排出。

未来方向：

进一步的研究来确定miR-223缺乏是否使小鼠更易患动脉粥样硬化；目前这项研究还处于动物研究阶段；

实现组织特异性，有效且安全地递送miRNA将是研究的重点。

3. 蛋白相关性选择性磷酸酯酶A:(LP—PLA:) 抑制剂

A. 选择性抑制剂——darapladid

机制： 

作用于氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL), 可降低糖尿病和高胆固醇血症的试验猪的晚期冠状动脉粥样硬化的发展， 对斑块的稳定有明显作用；

Tips:

已经做过临床的三期试验，显示失败，因为因为他在减少心血管事件上面就没有更有益的作用。

B. 非选择性抑制剂——Varespladid

机制：

抗动脉粥样硬化作用。对于载脂蛋白E敲除的动脉粥样硬化的大鼠，单独给予Varespladid或联用他汀类药物治疗，可以使动脉粥样硬化引起的心血管事件明显减少；

药物治疗——新进展——氧化应激

1. 硒纳米颗粒（selenium nanoparticle，SeNPs）

作用机制：

硒元素（Se）通过抗氧化剂硒酶或硒蛋白如谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还原蛋白还原酶（TrxR）、硒蛋白P（SelP）等维持体内的氧化还原稳态。

用SeNPs处理的细胞中Se的转运和摄取均较高；硒摄入的安全窗口很小，SeNPs可作为其他形式如硒盐，氨基酸或富硒酵母的替代。

未来方向：

纳米疗法的开发通常需要制备具有复杂化学结构的聚合物，其结构定制、合成以及质量控制方面仍存在挑战，需要更深入的研究。

2. 硫氧还原蛋白1模拟肽

作用机制：

 Trx-1通过其抗氧化和蛋白质信号转导来发挥功能。

目前现状：

已研发了具有良好稳定性的Trx-1模拟肽CB3。利用小鼠巨噬细胞实验证明CB3无细胞毒性，并能抑制细胞内ROS 产生。体内产生的Trx-1分解产物Trx-8具有促炎作用，而Trx-1模拟肽的使用，可以避免Trx-8的产生。

未来方向：

Trx、Trx还原酶、Trx相互作用蛋白等已作为心血管疾病、卒中、炎症性疾病和肿瘤等疾病的新兴治疗方法。

3.组蛋白脱乙酰酶抑制剂

组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）是 治疗许多心脏代谢疾病的有希望的新靶点，在各种实验模型中使用HDAC抑制剂的基本原理是基于HDAC表达上调会促进表观遗传不稳定性和基因表达改变。 

作用机制：

HDAC在人动脉粥样硬化性颈动脉和高胆固醇血症小鼠的主动脉中表达上调。与对照组小鼠相比，实验组中小鼠主动脉氮氧化合物表达升高，而SAHA（HDAC抑制剂）治疗可下调NADPH刺激的ROS生成、Nox1和Nox4 亚型的蛋白表达水平，但对Nox2无显著影响。HDAC抑制剂会降低小鼠主动脉中Nox亚型表达和ROS产生，延缓动脉粥样硬化病变形成。

与动脉粥样硬化形成有关的基因表达改变通常是由与特定转录因子有协同作用的表观 遗传机制失调所驱动。

药物治疗——新进展——纳米颗粒靶向

具有生物功能的定向发射系统——纳米药物递送系统 (nano-DDS )

生物NPs：

1. 仿生颗粒：利用生物膜修饰纳米复合物；

递送系统：颗粒表面包裹细胞膜等膜性结构使其具有良好的生物相容性，还能模仿细胞部分生物学功能，如灵活变形、躲避免疫清除、特异识别等。

2. 病毒颗粒：通过改造病毒载体达到靶向递送的目的；

递送系统：向分子修饰后的病毒颗粒，有天然的生物相容性，对宿主更强的靶向性。

金属NPs：

1、铁 NPs：直径为数十纳米的超顺磁性氧化铁颗粒，由铁离子盐溶液和聚合物碱性沉淀组成，主要用于造影；

2、金NPs：金晶体颗粒(AuNP)加载靶向分子和药物，因其AuNP能吸收近红外光且能发出光和热而应用于等离子 体光热治疗。

递送系统：粒径小，稳定性佳:AuNPs 能抑制巨噬细胞内 NF-KB 的活化，进而抑制炎症和细胞凋亡。

聚合物：

递送系统：生物可降解聚合物，如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、PEG等，可聚集于巨噬细胞内，介导靶基因和炎症因子表达的改变。

树枝状分子：

树枝状结构属于大分子聚合物，通常由1个核心向外聚合延伸，因高度分支形似树枝而得名，大小因聚合和分支程度不同而不同

递送系统：主要用于增强造影，更好的生物相容性和对巨噬细胞内溶酶体特异的靶向性。

自发聚合的树枝状分子属于高分子聚合物的一种类型，聚合程度决定其分子大小，以赖氨酸为 核心，并用荧光探针将树枝状结构与赖氨酸缀合，同时进行 Cu-64 标记，PET/CT和荧光成像均证实树枝状分子在斑块处聚集。除了靶向成像效果外，造影剂的生物清除和潜在毒性也值得关注。

脂质体：

主要以脂质分子为核心，表面修饰靶向分子，直径为数百到数千纳米；

递送系统：重组高密度脂蛋白GHDL)包埋他汀类药;包裹生物因子将其靶向结合内皮后释放拮抗剂；

胶束：

一般由脂质和两性分子自然聚合而成，粒径为10-100 nm，通过修饰可增加其疏水性；

递送系统：克服一般药物运载体的疏水性和基因 运载体的易水解等不足；

但胶束的化学结构在循环 中的不稳定问题又限制了其进一步利用，对胶束进行糖基化改造，改造后的 NPs 理化性质稳定性和生物学功能均得到强化可 以 竞 争 性 阻 断 巨 噬 细胞清道夫受体 MSR1 和 CD36，减少其对氧化脂 蛋 白 (o x L D L )的 吸 收 ，减 轻 脂 质 蓄 积 ；

总结：

除了上述树枝状分子，聚合物 NPs 的种类还有很多。目前研究多集中在生物可降解聚合物通过修饰包装 获得对 AS 病灶更强的靶向性；

未来方向：

未来可能是颅内疾病纳米靶向治疗的新时代，我们期待更多的基础和临床研究在动脉粥样硬化治疗方面提供有价值的方向，让更多患者从中受益。

作者简介

晏 琳

首都医科大学宣武医院神经外科

住院医师

学习经历：2018年毕业于中南大学湘雅医学院临床八年制专业。

2015-2017年于美国康奈尔大学附属卫理公会医院联合培养进行科研。

研究方向：神经外科缺血性脑血管病

科研经历：：发表SCI论文2篇