目的:

脊索瘤是一种生长缓慢的局部侵袭性癌症，起源于原始脊索的残余。颅底脊索瘤的首要治疗方法是神经外科手术。特别是在残留或复发脊索瘤的情况下经常选择伽玛刀放射外科(GKS)治疗。本研究的目的旨在评估接受GKS治疗的颅底脊索瘤患者的预后。

Ribbert在1894年首次描述了脊索瘤这个术语，它的罕见发病率约为0.1 / 10万人。脊索瘤起源于原始脊索的残余，其特征是生长缓慢和局部侵袭性，在成人中比儿童更为常见，大多数诊断发生在40至60岁之间。脊索瘤常发生在颅底区(35%)、骶尾骨区(50%)和椎体区(15%)[the skull base region (35%), the sacrococcygeal region (50%), and the vertebrae region (15%) ]。

根据世界卫生组织(WHO)的分类系统，脊索瘤分为3种不同的类型:常规脊索瘤(软骨样脊索瘤)、去分化脊索瘤和低分化脊索瘤(conventional chordoma (chondroid chordoma), dedifferentiated chordoma, and poorly differentiated chordoma)。未经治疗的脊索瘤患者预后较差，平均生存期<1年。

虽然神经外科治疗无疑是颅底脊索瘤的一线治疗选择，但由于肿瘤侵入颅底，且其位置与众多重要结构相邻，肿瘤复发率高，通常难以实现全切除术。化疗和常规低剂量放疗对该肿瘤不敏感。需要使用各种放射治疗方法，包括伽玛刀放射外科(GKS)，以控制肿瘤复发。GKS已被用于残留或复发性脊索瘤的有效治疗。在本研究中，我们对接受GKS治疗的颅底脊索瘤患者的预后进行了大型单中心回顾性研究。本研究的目的是明确GKS在脊索瘤患者治疗中的作用。

方法:

对53例颅底脊索瘤行GKS治疗的患者进行回顾性分析。采用单因素Cox和Kaplan-Meier生存分析，分析肿瘤控制时间与临床特征的关系。

我们确定了2006年1月至2019年12月在天坛医院伽玛刀中心接受GKS治疗的53例脊索瘤患者。52例患者的初始治疗为显微手术切除术，除第53例患者在GKS治疗后接受了治疗性手术切除外，其余患者在GKS治疗前经组织病理学诊断为脊索瘤。

53例患者中男性34例(64%)，女性19例(36%)。平均年龄45岁(16-71岁)。53例患者中，8例曾接受过放射治疗——5例接受外放射治疗，3例接受立体定向放射外科(2例使用GKS, 1例使用射波刀)。辅助GKS治疗残留或复发脊索瘤发生在首次切除手术后平均11.9个月(范围1-60个月)。在52例接受补救性GKS治疗的患者中，1例患者在GKS治疗前进行了8次手术切除，12例患者进行了2次手术切除，39例患者进行了1次手术切除(表1)。所有参与本研究的患者均获得书面知情同意。

在所有53例病例中，在局部麻醉下将Leksell立体定向框架固定在患者颅骨上。进行高分辨率对比增强磁共振成像(MRI)，利用2毫米的层厚进行治疗计划。放射外科在2007年之前使用Leksell伽玛刀B 型，在2007年1月至2011年10月期间使用Leksell伽玛刀C型，之后使用Leksell伽玛刀Perfexion 型。使用GammaPlan系统进行剂量计划（Multiple dose planning sessions）。

在本研究评估的队列中，平均规定辐射剂量为13.5 Gy(范围为10-16 Gy)，其中2 Gy部分的等效剂量(EQD2;假设脊索瘤α/β = 3计算)的范围为26至60.8 Gy(平均44.8 Gy)。平均等剂量线为45.8%(范围40-50%);平均最大剂量为29.4 Gy (22 ~ 33.3 Gy);平均肿瘤体积为17.1 cm³(范围1.1-62.2 cm³)。一些患者有复杂的放疗史，因此这些患者的平均总EQD2为60.3 Gy(范围26-200 Gy)(表1)。

结果:

1、2、3和5年无进展生存率(PFS)分别为87、71、51和18%。经单因素分析，临床特征与PFS时间无显著相关性；然而，手术史、边缘剂量和肿瘤体积确实有预测预后的倾向。

本研究的平均随访时间为53个月(范围6-115个月)。在本研究纳入的53例患者中，随访MRI显示只有10例(19%)肿瘤控制良好，保持稳定，43例(81%)肿瘤有不同程度的发展，总体肿瘤总控制率为19%。43例发生肿瘤的患者中，15例进行了重复GKS, 1例进行了局部放疗，12例进行了重复手术切除，15例仅接受临床观察或停止随访，2例死于肿瘤重复复发。复发模式为:局部+边缘35例;远处3例;局部+边缘+远处5例。1、2、3和5年无进展生存率(PFS)分别为87、71、51%和18%。

多数患者在末次随访时采取复杂治疗策略，手术切除:32例患者行单次手术切除；14例2次手术切除；5例3次手术切除；1例4次手术切除；1例接受8次手术切除。患者接受放射治疗情况如下:25例接受单次放射治疗；15例接受2次放射治疗；7人接受3次放射治疗；4例接受4次放射治疗；1例接受5次放射治疗；1例接受6次放射治疗。

为了评估各种因素对行GKS的脊索瘤患者的预后价值，我们进行了单因素Cox回归分析。本分析结果显示，性别、年龄、手术史、术后间隔时间、注射次数、中心剂量、边缘剂量、肿瘤体积等因素与PFS无显著相关性(P≥0.05)(表2)。虽然无显著性差异(P <0.05)，这些因素与PFS之间存在趋势，因为手术史、边缘剂量和肿瘤体积倾向于预测预后。Kaplan-Meier分析也得到了类似的结果(图1)，结果提示脊索瘤患者的PFS可能与手术史、边缘剂量和肿瘤体积有关。

讨论：

脊索瘤通常被认为是低度恶性肿瘤；然而，肿瘤细胞经常表现出局部侵袭性生长，导致初次神经外科切除术后复发率较高。斜坡脊索瘤的标准治疗是完全或次全神经外科切除术，而手术治疗后残余或复发的肿瘤必须进行放射治疗，以改善局部肿瘤控制。多家机构的回顾性研究结果表明，GKS在治疗残留或复发性脊索瘤中发挥着重要作用。1991年，匹兹堡大学医学中心的Kondziolka发表了GKS治疗脊索瘤的第一份临床报告，该报告证实了20 Gy的GKS对4例肿瘤边缘患者的疗效。随后，同样来自匹兹堡组的Muthukumar等报道了1998年9例脊索瘤患者接受GKS治疗。Kano的一项多中心研究显示，接受GKS治疗的颅底脊索瘤患者5年局部控制率为66%，5年生存率为80%。在这些研究中，GKS治疗脊索瘤的中位边缘剂量为12.7-20 Gy，见表3。本表临床资料显示，伽玛刀治疗后脊索瘤5年局部控制率为21.4%-76%，5年生存率为67-100%(表3)。这些临床研究的肿瘤控制率差异很大，这证明了脊索瘤的抵抗放射特性。

在我们中心接受GKS的患者，3年和5年的局部控制率分别为51%和18%。早在2008年，Liu等就在我中心完成了31例颅底脊索瘤放射手术患者的回顾性研究。该研究结果显示，3年和5年的局部控制率分别为64.2和21.4%。放射外科治疗后平均随访时间为30.2个月(范围6-102个月)。在本研究中，平均随访时间延长至38.9个月(范围6-115个月)；然而，在我中心进行的两次临床调查中，肿瘤控制率没有明显改善。认为控制效果较低可能与术后肿瘤残留体积较大、靶区识别、边缘照射剂量较低有关。

根据我们的经验，改善GKS治疗后脊索瘤肿瘤控制的理想方法取决于三个方面:如何适当增加每个肿瘤的处方辐射剂量;如何加强对每个患者的多学科治疗;以及如何确定每个肿瘤的真正生物学边界。虽然差异不显著，但患者的手术史、肿瘤体积、边缘剂量与肿瘤控制效果有一定相关性。完美的手术全切除和适当增加边缘照射剂量可改善脊索瘤患者GKS治疗后的肿瘤控制。

一些研究报告了局部控制率与照射剂量之间的相关性，如Koga等，他们报告了不同剂量的GKS治疗患者之间的显著差异(18 vs. 12 Gy)。Cahill等研究中使用的中位边缘剂量为20 Gy，高于其他许多研究，脊索瘤组5年和10年的肿瘤控制率分别为67%和49%，5年和10年的总体生存率分别为67%和53%。在临床实践中，由于临近临界结构，每次分割20 Gy的处方边缘剂量难以施用。为提高肿瘤控制效果，建议处方边缘剂量至少为每次分割16Gy。多次放射外科，包括多阶段放射外科和分割放射手术，以达到照射剂量的提高。为了提高脊索瘤患者的肿瘤控制率，有必要将MDT的概念引入到诊断和治疗过程中。

神经外科医生需要在保留神经功能和减少肿瘤残余体积的前提下，尽可能多地切除肿瘤。放射影像科医生和放射外科医生应发现任何残留肿瘤或肿瘤复发，并尽快进行放射外科治疗。他们还应注意靶标区域的位置，并根据需要适当增加辐射剂量。我们建议在治疗残余脊索瘤时进行放疗干预的理想时机窗口是首次手术切除后约3个月。

对肿瘤靶体积的精确定义对放射外科过程至关重要，为此，有必要确定应使用哪些成像技术来识别真正的靶区域。脊索瘤的CT、MRI和PET特征已得到揭示。CT几乎在所有病例中显示骨溶解和软组织成分，经常包含矿化基质或隐蔽骨（mineralized matrix or sequestered bone）。MRI T1序列显示等信号，增强不均匀。T2序列显示高信号，伴不均匀低信号，与粘液、出血和钙化有关。脊索瘤MRI上也可出现内部T1升高的小病灶和明显的T2高信号(Small foci of internal increased T1 and predominant T2 hyperintensity may also appear on MRIs of chordomas )。PET通常表现出不均匀的18F-FDG活性，活跃度适中但变化不定。根据我们的经验，在GKS脊索瘤的MRI定位中，T2序列与T1对比序列同等重要，可以勾勒出真正的肿瘤边缘。最近的研究表明，在脊索瘤中吸收多种正电子发射断层扫描(PET)示踪剂，这可能在脊索瘤的诊断、随访和个性化治疗中发挥重要作用。我们认为，融合MRI、CT、PET/MR或PET/CT的多模态成像定位技术将在未来应用于脊索瘤边缘的识别，以获得更高的局部肿瘤控制率。

此外，最近的一些研究结果表明，某些辅助治疗在提高脊索瘤患者的疾病控制率方面也发挥着重要作用。DeMaria等于2021年发表的一项研究表明，一种新型的酵母-鼠短尾突变体表型疫苗（a novel yeast-brachyury vaccine）可用于治疗不可切除脊索瘤患者。然而，研究结果表明，该疫苗并没有显著提高脊索瘤患者的放疗疗效。Gregory等2018年发表的另一项研究描述了在治疗高危脊索瘤时，除了放疗外，还使用一种血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂尼罗替尼。他们的研究结果显示，中位PFS为58.15个月，2年总生存率为95%(24)。这些研究为MDT在脊索瘤治疗中的应用提供了研究方向。

本研究为回顾性研究，局限性在于病例数较少。其原因与本病少见有关。单因素Cox分析无统计学意义，可能与样本量小有关。未来我们将通过多中心合作进一步扩大样本量。

结论:

手术切除后残留或复发脊索瘤的GKS治疗是一种安全有效的治疗方法。较高的肿瘤控制率取决于两种方法，即对肿瘤进行适当剂量的放射和准确地识别肿瘤边缘。

GKS为初次手术切除后残留或复发脊索瘤提供了一种安全且相对有效的治疗方法。为了使GKS对脊索瘤实现较高的局部肿瘤控制，建议采用三种方法:多次放射外科增加处方边缘剂量，对脊索瘤患者进行MDT治疗，多模态成像融合以获得对肿瘤边缘的准确识别。