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PD是一种常见的神经系统变性疾病，其主要病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的选择性变性以及其余神经元中路易小体（Lewy bodies, LBs）和路易神经突（Lewy-neurites, LNs）的逐渐聚集，LBs/LNs的主要成分是聚集的α-Syn，这是一种大量表达的突触前蛋白。
先前的研究表明，错误折叠和聚集的α-Syn及其“朊病毒样”定型传播是PD发病和进展的主要因素。
在针对α-Syn的被动免疫研究中，天然存在的自身抗体（nAb）引起了研究者们的注意。作为先天免疫系统的重要组成部分，nAbs是在没有抗原经验的情况下产生的，并且能够结合自身抗原。由于目前唯一进入II期临床试验的α-Syn-nAb未达到预期结果，因此需要筛选新型α-Syn-nAbs。
病理性α-突触核蛋白（α-Syn）的堆积和增殖是帕金森病（PD）的主要发病机制。为建立阻止α-Syn病理学传播的疗法，武汉大学神经内科张振涛教授联合湘雅医学院临床药理科陈小平教授以《新型天然自身抗体可减少帕金森病小鼠模型中变异的α-突触核蛋白》（Novel naturally occurring autoantibodies attenuate α-synuclein pathology in a mouse model of Parkinson's disease）为题在神经病理学与应用神经生物学（Neuropathology and Applied Neurobiology）杂志发表。
[Li Y, Wang T, Meng L, Jin L, Liu C, Liang Y, Ren L, Liu Y, Liu Y, Liu S, Li T, Liang Y, Chen X, Zhang Z. Novel naturally occurring autoantibodies attenuate α-synuclein pathology in a mouse model of Parkinson's disease. Neuropathol Appl Neurobiol. 2022 Nov 4:e12860. doi: 10.1111/nan.12860. Epub ahead of print. PMID: 36331758.]
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研究结果
从80岁以上无神经症状的健康老年人身上收集淋巴细胞，将人抗体VL和VH构建在同一噬菌体载体上，获得单链抗体的显示文库，待噬菌体成熟后，选择两个单链抗体，并生成其全长人源化和鼠源化IgG，称为P21和P22。
如图1所示，表位位置定位研究显示P21和P22分别为α-Syn的138-140和126-137。通过稳态拟合显示，P21、P22和P01的KD值分别为7.645×10-7M，2.997×10-7M和4.026×10-7M。研究者们使用BLI测量显示α-Syn预形成纤维（Preformed fibrils,PFF）与P21具有最强的亲和力（P21、P22和P01分别为1.437×10-11M，1.764×10-11M 和2.479×10-11M）。
此外，通过结合ELISA结果显示P21和P22与α-Syn PFF具有较高的亲和力，并能够识别PD大脑中的LBs和LNs，阻断α-Syn颤动并抑制α-Syn PFF的生成。
图1
黑质纹状体通路的进行性变性是PD患者和小鼠模型的共同病理特征。
研究者们进一步测试了α-Syn-nAbs是否可以改善黑质纹状体途径的退化，结果显示α-Syn-nAb延缓了变异的α-Syn向黑质致密带（substantia nigra pars compacta，SNpc）的扩散，并维持了多巴胺能神经元的密度（图2）。
α-Syn PFFs尤其是P21显着改善了注射α-Syn PFF小鼠中多巴胺能神经元的年龄依赖性进行性丧失和黑质纹状体途径的变性。P21和P22减少了PD小鼠模型中的变异的α-Syn，减少了黑质纹状体通路的变性和运动缺陷。
图2
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研究结论
本研究报道了两种新型α-Syn-nAb：P21和P22显著降低体内外α-Syn聚集，从而减轻了PD小鼠模型中多巴胺能神经元的丧失和黑质纹状体通路的变性和运动缺陷。
由于现有PD治疗方法未能阻止神经退行性变的进展，P21和P22在改善α-Syn的病理学变化上超过了P01，对PD的治疗有潜在价值。
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