第一作者：米热扎提·吐尔洪1
主通讯作者：管生2
共同通讯作者：杨新健1
其他作者：康慧斌1,10，刘健1，张义森1，张莹1，黄骥良1，王坤1，李梦星1，赵元立1,7，刘建民3，张鸿祺4，李天晓5，宋冬雷6，罗斌7，买买提力·艾沙8、买买提·艾尔帕提8，王云彦9，冯文峰10、汪阳11，万杰清12，毛国华13，史怀璋14
作者单位：1首都医科大学北京市神经外科研究所、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心，2郑州大学第一附属医院神经介入科，3海军军医大学附属长海医院脑血管病中心，4首都医科大学宣武医院神经外科，5河南省人民医院介入治疗中心，6上海冬雷脑科医院神经外科，7北京大学国际医院神经外科，8新疆医科大学第一附属医院神经外科中心，9山东大学齐鲁医院神经外科，10南方医科大学南方医院神经外科，11首都医科大学附属北京朝阳医院神经外科，12上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科，13南昌大学第二附院神经外科，14哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科
Turhon M, Kang H, Liu J, et al. In-Stent Stenosis After Pipeline Embolization Device in Intracranial Aneurysms: Incidence, Predictors, and Clinical Outcomes. Neurosurgery. 2022;91(6):943-951. doi:10.1227/neu.0000000000002142
PMID: 36129281
摘要
背景：支架内狭窄（in-stent stenosis，ISS）是Pipeline血流导向装置（pipeline embolization device，PED）治疗颅内动脉瘤（intracranial aneurysms，IAs）后可能发生的一种晚期并发症。
目的：评估ISS的发生率、危险因素和预后。
方法：本研究是一项回顾性、多中心、观察性研究。患者数据均来自PLUS注册研究。本研究中，我们收集了随访时完成数字减影血管造影（DSA）的IA患者的数据，并将患者分为“非ISS”、“轻度ISS”和“严重ISS”组。使用多因素logistic回归以分析确定ISS的危险因素。
结果：共有1171例患者（1322例IAs）使用PED治疗。其中，662例患者（728例IAs）进行血管造影随访，随访中位数时间是9个月。本研究中，ISS在73例（10.03%）IAs随访中发现，其中轻度ISS 61例，重度ISS 12例。单因素和多因素回归分析显示，目前吸烟史（轻度ISS：OR=2.15，95%CI 1.122-4.118，P=.021；重度ISS：OR=5.858，95%CI 1.186-28.93，P=.030）和脑动脉粥样硬化（轻度ISS：OR=5.694，95%CI 3.193-10.15，P=.001；严重ISS：OR=6.103，95%CI 1.384-26.91，P=.017）是ISS的独立风险因素。严重ISS组IAs在术后缺血性卒中发生率（33.3%）高于其他各组。
结论：在9个月的中位数随访中，大约10.03%的病例发生ISS。在统计分析中发现，吸烟史和脑动脉粥样硬化是ISS的主要风险因素。严重ISS可能与IA患者PED植入后缺血性事件高发有关。
引言
颅内动脉瘤（IAs）是一种相对常见，并且威胁生命的疾病，在成年人群中发病率约为3%-7%，是自发性蛛网膜下腔出血发生的主要原因。目前，Pipeline血流导向装置（pipeline embolization device，PED；Medtronic）已成为IA治疗的常规手术方法，并已被证明是一种安全有效的治疗IAs，尤其是巨大的梭状及复杂动脉瘤。虽然，目前对PED治疗IAs的闭塞率和缺血性并发症的研究较多，但关于支架内狭窄（in-stent stenosis，ISS）发生率的报道却很少。ISS不仅增加了需要再治疗的几率，还提高了发生多种并发症的风险，从而影响这些患者的长期预后。众所周知，血流导向装置治疗IAs的诊疗理念是通过改变载瘤动脉的血流，使动脉瘤瘤颈处发生新内皮反应，并最终促使动脉瘤愈合。这种促进动脉瘤内血栓形成的内皮反应可能会导致晚期ISS的发生。
据我们所知，中国颅内动脉瘤Pipeline血流导向装置的上市后多中心回顾性研究（PLUS）是迄今为止报道的最大的PED治疗IAs患者数据。基于PLUS数据库，本研究旨在阐明PED治疗IA后ISS的发生率、临床意义、治疗方法及危险因素。
方法
研究设计
这是一项多中心、回顾性研究。该研究是在当地机构伦理委员会批准之后进行的。所有患者均签署了书面知情同意书。研究结果和基线数据由中央评审委员会收集和评估，该委员会由3名成员组成，包括2名神经放射学家和1名高级神经介入学家。每次评估均由2名成员独立进行，当评估结果存在争议时，团队经过讨论达成一致。
患者人群
本研究中的所有患者数据均来自PLUS注册研究库，其中包括2014年11月至2019年10月期间在中国14个高级卒中中心接受PED治疗的IAs患者。由于本研究中的ISS分级是基于影像学随访结果判断，因此排除了313例缺乏影像学随访的患者。此外，对196例图像质量较差的患者进行了检查，并将其剔除。因此，本研究最终共纳入662例患者728个动脉瘤（图1）。
ISS定义及分级
我们收集了完成数字减影血管造影（DSA）随访的IA患者的数据，并将患者分为“非ISS”、“轻度ISS”和“严重ISS”组。ISS被定义为血管内皮生长超出PED金属网的过程。在DSA中，这表现为对比剂填充的血管腔与PED内部轮廓之间的差异。当没有明显的差异时，病例被分级为非ISS。上述测量值小于25%时，定义为内膜增生。ISS代表载瘤动脉狭窄的区域，ISS测量值为25%-50%或超过50%时，分别定义为轻度或重度。
手术过程和抗血小板方案
我们研究中心使用的手术和抗血小板治疗方案细节在之前的一系列PLUS研究文章中描述过，包括使用辅助弹簧圈栓塞、套叠使用PED和球囊血管成形术，这些辅助方法的选择都是基于各中心主刀医师的经验。患者常规服用双重抗血小板药物治疗，包括阿司匹林（100-300mg/天）和氯吡格雷（75mg/天）的联合治疗。此外，术前血小板功能检测诊断为氯吡格雷无反应的患者被调整为服用阿司匹林（100mg/天）和替格瑞洛（90mg/天，两次）。
统计分析
连续变量的数据用平均值和标准差表示，分类变量以频率计数和百分比表示。分析采用正态分布的单因素方差分析或非正态分布的Kruskal-Wallis H检验。采用Kolmogorov-Smirnov检验来检验分布的正态性。为确定ISS的危险因素，采用多元回归模型进行多因素分析。单因素分析中P<.20的变量进入多因素logistic回归分析。使用SPSS（version 26.0，IBM Corp.）进行数据管理和统计分析。
结果
人口统计学和临床特征结果
2014年11月至2019年10月在中国14家高级卒中中心行PED治疗共1171例患者（1322例IAs），平均年龄53.9岁，女性69.4%。按照筛选标准，最终本研究共纳入662例患者（728例IAs），平均年龄53.77岁，女性72.5%（图1）。其中，66例患者（严重12例，1.65%）中73例IAs（10.03%）被确定为ISS。596例患者中655例IAs被确定为非ISS。DSA中位数随访时间9.0±7.5个月。3组间基线人口学特征如表1所示。严重ISS组患者中女性比例（83.3%）略高于其他两组（73.3%和61.1%）。两个ISS组的脑动脉粥样硬化比例（46.3%和33.3%）均高于非ISS组（11.6%）。与非ISS组相比，两个ISS组中有吸烟史的患者比例更高（分别为41.7% vs 42.6% vs 22.0%）。
动脉瘤的形态和手术特征
表2显示了两个ISS组的动脉瘤形态特征和手术治疗过程。严重ISS组最大动脉瘤尺寸为21.53±11.29mm，显著高于其他俩组（11.27±7.23mm）和（12.00±7.80mm）。此外，与非ISS组和轻度ISS组相比，所有严重ISS组的动脉瘤最大直径均大于10mm（分别为100% vs 47.5% vs 49.5%）。同样，严重ISS组动脉瘤瘤颈直径较大（8.24±3.18mm）。从动脉瘤的位置来看，轻度ISS组23.0%的动脉瘤位于椎动脉，高于其他两组（10.2% vs 8.3%）。
ISS危险因素
将P值<0.2的变量加入多变量logistic回归分析。以下变量是轻度ISS和重度ISS的独立预测因子（表3）。多因素logistic回归分析中，脑动脉粥样硬化（OR=5.694，95%CI 3.193-10.15，P<.001）和吸烟（OR=2.150，95%CI 1.122-4.118，P=.021）是轻度ISS的独立危险因素。此外，女性（OR=7.799，95%CI 1.166-52.09，P=.034）、高龄（OR=1.085，95%CI 1.028-1.144，P=.003）、脑动脉粥样硬化（OR=6.103，95%CI 1.384-26.91，P=.017）、吸烟（OR=5.858，95%CI 1.186-29.93，P=.030）、PED的长度（OR=1.285，95%CI 1.115-1.482，P=.001）是重度ISS的独立危险因因素。
临床和血管造影随访结果
所有病例（662例患者，共728个动脉瘤）均完成了临床和血管造影随访，中位随访时间为9个月（表4）。66例共73个动脉瘤（10.03%，73/728）发生ISS，0.3%（2/728）死亡。严重ISS组缺血性卒中发生率（33.3%）显著高于其他两组（分别为6.7%和7.4%）。严重ISS组的并发症发病率（33.3%）高于非ISS组（8.4%）和轻度ISS组（13.0%），差异有统计学意义（P=.003）。在DSA随访血管造影中，三组间动脉瘤闭塞率差异无统计学意义（82.9% vs 73.8% vs 83.3%，P=.055）。
典型病例
病例一
68岁，男性，以“头痛3周”为主诉入院。既往有高血压、糖尿病病史、每日吸烟1包。神经系统：未见明显异常。影像学检查：右侧颈内动脉瘤。DSA显示：右侧颈内动脉有一个巨大动脉瘤（最大直径26.9毫米），治疗使用4.0*25毫米PED辅助弹簧圈栓塞（图2A）。手术顺利、术后恢复可，出院时采用双重抗血小板方案治疗。12月后随访DSA提示颈内动脉重建良好，但也发现了动脉瘤远端程度达70%的支架内狭窄（图2B）。
病例二
72岁，女性，患有高血压、高脂血症、糖尿病和脑动脉硬化病史，以“短暂性脑缺血发作”来我院就诊。经检查，神经系统功能完好。影像学检查偶然发现一个未破裂的左颈内动脉瘤。DSA提示左颈内动脉囊状动脉瘤（最大直径14.8毫米），使用4.25*35毫米的PED进行了重建（图3A-B）。手术顺利、术后恢复可，出院时采用了双重抗血小板治疗方案。9个月后的DSA随访发现动脉瘤近端发生程度为90%的支架内狭窄（图3C-D）。
讨论
关键结果
在本文中，我们的研究分析了PED治疗的662例IAs患者（728个IAs）中ISS的发生率及其临床意义。我们的研究表明，在中国PED植入治疗IAs的患者队列中，ISS的发生率相对较低（10.03%）。我们对ISS的危险因素进行了研究，主要发现吸烟状况、脑动脉粥样硬化等多种因素协同促进了PED植入后IA患者ISS的发生。此外，在接受PED治疗的IA患者中，女性、高龄和PED的长度被发现是重度ISS的独立预测因素。最后，我们还发现ISS与术后并发症发生的增加有关，特别是缺血性卒中。
局限性
我们的研究有几个局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，不同中心对PED的治疗和管理存在差异。其次，血管造影随访的间隔时间是不统一的，无法准确评估ISS发生的动态变化。这种情况可以通过具有固定随访时间框架的大型前瞻性研究来克服。
概括性
这项研究是基于多中心治疗的患者。初始经验等因素会限制其通用性，特别是在最初进行手术的病例中。
结论
在本研究中，我们发现中位随访9个月过程中，ISS在10.03%的病例中发现。据统计，吸烟史和脑动脉粥样硬化是ISS的主要预测因素，而且女性、高龄和更长尺寸的PED也是严重ISS的独立预测因素。严重的ISS可能与IA患者PED植入后与较高的缺血事件发生相关。
通讯作者简介
管生 教授
郑州大学第一附属医院
主任医师，教授，硕士生导师
郑州大学第一附属医院神经介入科主任
河南省神经介入工程研究中心主任
现任国家卫健委神经疾病质控专家委员会副主任委员，中国医师协会神经介入分会、介入医师分会委员神经介入学组副组长，中国卒中学会神经介入分会常委，中华医学会放射学分会介入学组神经介入专业委员会主任委员，河南省卒中学会副主任委员、河南省卒中学会神经介入分会主任委员，河南省介入治疗专业委员会主任委员等学术兼职
发表论文217篇，其中第一和通讯作者84篇，SCI收录55篇。获省级科技进步奖2项。担任中华医学杂志英文版、中华放射学杂志、介入放射学杂志编委，中华介入放射学杂志电子版、中华脑血管病杂志电子版、JVIR、CVIR、ER等国际知名专业杂志审稿人
共同通讯作者简介
杨新健 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
主任医师，教授，博导
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心副主任、神经外科学中心脑血管外科三病区主任、天坛脑血管病中心首席专家
中国医师协会神经外科医师分会神经介入委员会常委、秘书长
中国医师协会神经介入分会出血疾病治疗组主任委员
中国卒中协会神经介入专业委员会副主任委员
2022年入选北京市“登峰”人才计划
2017年被评选为国家“万人计划科技创新领军人才”
作为“出血性脑血管病血管内治疗创新团队”负责人，入选2016年科技部创新人才推进计划——重点领域创新团队
自工作以来，一直从事神经系统血管疾病的介入治疗和相关基础研究，对颅内动脉瘤、脑和脊髓血管畸形、硬脑膜动静脉瘘等疾病的诊疗有丰富经验；其带领的团队致力于颅内动脉瘤破裂、生长及栓塞术后转归的血流动力学机制等热门领域的研究
作为第一作者或通讯作者在JACC、Neurology、Stroke、JNIS、JNS、Neurosurgery、AJNR等领域内重要学术期刊发表论文210篇
申请发明专利15项。现已培养硕士、博士研究生40余名
主持或联合主持修订《血流导向装置治疗颅内动脉瘤的中国指南》、《颅内动脉夹层的影像学诊断中国专家共识》、《颅内夹层动脉瘤的血管内治疗中国专家共识》、《血流导向装置治疗颅内动脉瘤的中国专家共识》、《中国颅内动脉瘤影像学判读专家共识》、《中国颅内未破裂动脉瘤诊疗指南2021》、《中国颅内破裂动脉瘤诊疗指南2021》共7项脑血管病临床诊疗中国专家共识和指南
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