垂体腺瘤是颅内最常见的肿瘤之一，其中30-40%为无功能性垂体腺瘤（Non-functioning pituitary adenoma，NFPA）。NFPA患者通常会出现头痛、视野缺损、脑积水甚至垂体功能减退^[1]。目前，手术切除是主要的治疗方法，但复发率高达16-30%^[2]；碍于NFPA发病机制不清，尚无有效的治疗药物。因此，阐明垂体瘤发病机制，对新药研发具有重要的临床意义。环状RNA（circRNA）是一类在哺乳动物中丰富且高度保守的环形结构的非编码RNA。circRNA的异常表达模式参与了多种生理和病理过程，在多种肿瘤进展中发挥至关重要的作用^[3]。而其在垂体腺瘤发展中的表达模式和生物学功能尚不清楚。

2022年1月28日，中山大学肿瘤防治中心神经外科蒋小兵教授团队以“circVPS13C通过与RRBP1相互作用降低IFITM1 mRNA的稳定性促进垂体腺瘤生长（CircVPS13C promotes pituitary adenoma growth by decreasing the stability of IFITM1 mRNA via interacting with RRBP1）”为题在《Oncogene》杂志上在线发表。

该研究通过基因芯片筛选，发现circVPS13C在NFPA组织样本和患者的外周血清中显著上调。体内外实验进一步证实circVPS13C高表达可明显促进肿瘤的侵袭生长。机制研究发现，circVPS13C通过竞争性结合RRBP1降低IFITM1 mRNA的稳定性和表达，从而促进NFPA细胞的生长。该研究提示，circVPS13C是NFPA增殖和发展的关键调节因子，可能成为NFPA管理策略中潜在的诊断分子和治疗靶点。

中山大学肿瘤防治中心神经外科蒋小兵教授和中山大学附属第五医院神经外科范翔教授为本文的共同通讯作者，中山大学附属第五医院张伟裕博士、中山大学肿瘤防治中心陈思宇硕士和扬州大学附属医院杜邱副研究员为本文的共同第一作者。

在前期，团队通过circRNA微阵列分析了10例NFPA和4例正常垂体组织circRNA表达谱，共鉴定出1493个差异表达的circRNA。其中circVPS13C在肿瘤组织中明显高表达。垂体瘤细胞系中瞬时敲除circVPS13C可显著抑制细胞增殖。

在垂体瘤细胞系中稳定敲除circVPS13C可显著抑制肿瘤细胞系的增殖、侵袭迁移、克隆形成、周期阻滞、体内成瘤速度以及促进细胞凋亡。反之，过表达circVPS13C可显著促进细胞系的恶性表型。提示circVPS13C可能在NFPA的发生和进展中发挥重要作用。

机制上，团队通过RNA-seq、circRNA pulldown及RIP-qPCR等一系列实验分析发现，circVPS13C可通过竞争性结合RRBP1蛋白降低IFITM1 mRNA的稳定性，抑制IFITM1表达从而激活MAPK通路及抑制线粒体凋亡通路发挥促NFPA细胞增殖侵袭等作用。

临床上，团队在更大的队列研究中证实，circVPS13C在NFPA中显著高表达与高侵袭型NPFA（Knosp III/IV）及高危型的静默促肾上腺皮质激素腺瘤显著相关。此外，还发现血清中circVPS13C的表达与肿瘤样本中的表达显着相关，与肿瘤直径呈正相关，且手术切除肿瘤后血清中circVPS13C显著下降。这些数据表明，血清circVPS13C可能作为NFPA诊断和随访的辅助生物标志物。

参考文献