引言

垂体是一系列疾病的潜在部位，其治疗方法包括切除术和/或电离辐射。现代立体定向放射外科(SRS)涉及高度适形放射，可以向肿瘤照射高剂量，同时保护邻近的健康结构。SRS已成为残留或复发垂体腺瘤的标准治疗选择。它已被用于功能性和无功能性垂体腺瘤，据报道局部肿瘤控制率超过90%，功能性垂体腺瘤的内分泌缓解率中等。我们旨在简要回顾使用SRS治疗难治性腺瘤的现有适应证和支持文献。

总结和文献综述

立体定向放射外科治疗（SRS）是一种在神经外科和放射肿瘤学中日益广泛应用的技术，用于一系列颅内适应证，并使用基于框架和无框架的技术。虽然放射外科治疗通常在一次治疗中进行，但尤其是在较大的肿瘤中，也可采用分割治疗。事实上，分割治疗(通常多达5次分割治疗)的结局令人鼓舞，在适当适应证方面，通常与单次分割治疗相当。SRS治疗的主要替代方案是常规分割放射治疗，采用质子或光子治疗。与光子治疗相比，质子治疗具有潜在的剂量学优势，其在垂体腺瘤治疗中的应用正在积极研究中。事实上，与常规分割放疗相比，SRS缩短了治疗时间，甚至可能缩短内分泌缓解时间。最近的临床指南由国际立体定向放射外科学会(International Society of Stereotactic radisurgery, ISRS)制定，考虑了对1971—2017年接受治疗的2671例无功能垂体腺瘤患者的评估。这些发现支持将SRS用于手术切除(根据MRI定义)后的难治性或复发性疾病，但它们也强烈表明，需要进一步的回顾性和前瞻性研究来帮助推进临床实践。

表1描述了关于立体定向放射外科治疗无功能性和功能性腺瘤的重要研究的主要结果。

这些指南与现有文献报道的无功能性垂体腺瘤的肿瘤控制率高相符，5年约为94% - 97%，10年约为83%。表1考虑了分析这些患者结果的关键回顾性研究，因为目前缺乏关于垂体瘤放射外科和放射治疗的前瞻性研究。根据我们小组之前的工作，这些研究被选为各种功能性和无功能性肿瘤的最大研究，他们几乎全部研究了伽玛刀放射外科的使用，这是一种通常以单次实施SRS的特定形式。Cohen-Inbar等考虑了一个由357例无功能性垂体腺瘤患者组成的大型多中心队列，结果显示局部控制率良好，即使在通常进袭性较强的静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤中也是如此。Losa等研究了500多例患者的结局，其中一半患无功能腺瘤。患者的5年无进展生存率(PFS)为95%。Park等发现，在他们的系列中，较大的肿瘤体积和多次既往复发与PFS降低相关。最后，Sheehan等报道，在一个包含512例患者的多中心队列中，末次随访时局部控制率超过90%。目前正在积极研究的一个临床问题涉及治疗的时机，因为使用SRS的早期挽救性治疗可能会产生观察时不会发生的副作用。然而，后续肿瘤的生长会增加放射外科治疗的毒副作用，因为较大的肿瘤需要更接近关键结构(如视交叉和垂体柄)进行治疗。

最常见的是异常分泌泌乳素、生长激素(GH)或促肾上腺皮质激素(ACTH)的功能性腺瘤是一组不同类型的肿瘤。与无功能腺瘤相比，功能性垂体腺瘤患者主要表现为与其潜在激素功能障碍相关的症状。表1总结了5种关键的回顾性研究，表明肿瘤控制率高达约90%。然而，在区分肿瘤缩小与稳定之间有很大的差异。此外，如Zhang等报道，可以在很长一段时间内继续发生肿瘤消退，例如，在治疗后12个月时，肿瘤体积的缩小率为52%，而在治疗后2年和3年时，肿瘤体积的缩小率分别为87%和92%。

根据腺瘤类型、内分泌标准和随访持续时间的不同，功能性腺瘤的内分泌缓解率通常为59%- 96%。绝大多数功能性腺瘤患者经手术切除、药物治疗和常规分割放疗无效。临床实践中还涉及使用抗分泌的药物，可明显减轻患者症状;但在可能的情况下，应在SRS前后停药4-12周，以优化内分泌缓解率。通常可在SRS潜伏期重新开始药物治疗以达到缓解，但临床实践有差异。

功能性腺瘤的治疗时机和更罕见的先期放疗机会仍然是进一步研究的领域。早期SRS偶尔用于不适合或不愿进行手术切除和不耐受药物治疗的垂体腺瘤患者。经过仔细选择的患者的局部控制率≥90%，内分泌缓解率中等，因此SRS或放疗可能有助于降低与切除术相关的并发症发生率。

难治性或复发性垂体腺瘤有时采用多个疗程的放疗，需要与患者就治疗的风险和获益进行深入讨论。然而，在经过仔细选择的患者中，治疗可以达到良好的局部控制(2年时为80%)，并且毒性最小(5年时为9%的放射性视神经病变)(表1)。再程照射常用于异质性较大的临床情况。促进再程放疗的有利因素包括但不限于:距离既往放疗的时间延长(这可能有助于改善危及器官的组织恢复)，关键危及器官的既往辐射剂量降低，以及复发病灶区域(适合适形治疗)。此类适形治疗通常需要考虑SRS和质子治疗，这两种治疗分别允许较窄或无治疗边缘外放扩展和较收紧的剂量下降（allow for narrower or no treatment margins and tighter dose fallof）。视神经结构(尤其是视神经和视交叉)往往是此类病例的剂量约束危及器官（OAR），而制定包含既往治疗剂量和再程照射疗程的累积计划对于确保再程治疗的安全至关重要。与视觉器官结构接近的复发性疾病可选择性地采用常规分割质子治疗，以最大限度地减少接受高剂量放疗的视觉器官结构的体积，同时也提供较低的每次分割剂量。另外，大分割SRS治疗可以有效治疗靠近前视路结构的小的复发。

在这个范围内，考虑放疗剂量和综合治疗可能会影响局部肿瘤的控制。例如，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表现出比其他无功能垂体腺瘤更具进袭性的临床病程和较高的进展率，增加辐射剂量可能会改善局部肿瘤控制。一项单独的分析考虑了SRS对垂体生长激素细胞腺瘤继发肢端肥大症患者的作用，发现生物效应剂量(BED)是内分泌缓解的强预测因素，再次支持增加放疗剂量与改善临床结局之间的关系。对于进袭性和难治性垂体腺瘤，使用SRS和替莫唑胺的综合治疗也被证明是一种安全的治疗，具有良好的局部肿瘤控制率(2年73%和4年65%)。我们期待进一步研究，以细化再照射时靶区和关键结构的最佳放疗剂量，优化多模式治疗的潜力。

垂体瘤治疗的毒性主要包括迟发性垂体功能低下。值得注意的是，手术切除和腺瘤生长也可导致垂体功能减退，因此在评估SRS或分割放疗不良反应时，考虑术后垂体功能至关重要。对这一不良反应的研究由于需要长期随访和其延迟发生(因此在这一期间可能因不相关的原因发生垂体功能减退)而变得复杂。最常见的是在治疗后2- 5年出现，但也可以在10年以上发生。Kotecha等报道，在他们的荟萃分析中，新发垂体功能低下症的发生率为21%，明显低于之前估计的30-50%。目前已提出多种剂量学参数来限制新发垂体功能减退的发生率，包括垂体平均受照剂量<15Gy和垂体柄受照剂量。其他毒性(包括颅神经障碍或颈动脉狭窄)并不常见。最后，SRS导致的卒中和继发性恶性肿瘤非常罕见(15年时低于0.1%)。

结论

SRS和放疗继续在垂体腺瘤患者的管理中发挥重要作用，这些治疗最常用于复发或残留的腺瘤患者。它们都代表了最近的治疗创新，彻底改变了该领域的临床实践，并为未来进一步优化患者治疗带来了希望。这些技术的可用性不断增加，进一步改善适形性并降低对正常神经和脑血管结构毒性的新工具呈现出进一步提高治疗率的潜力。我们需要进行更多的研究来进一步明确再程照射在复发性疾病中的作用，考虑到质子治疗、SRS、剂量增加和综合疗法都有可能进一步改善患者结局。关于将电离辐射作为治疗方法的一部分，可能需要多学科研究来进一步改善垂体腺瘤患者的治疗。