背景:

治疗肢端肥大症的目标是生化值的正常化，垂体肿块的切除/减瘤/稳定（removal/reduction/stabilization），通过多模式/多学科方法控制临床活动和死亡率。尽管在技术和药理方面取得了重大进展，但仍有一些肢端肥大症患者患有耐药性生长激素细胞腺瘤，活动性疾病可能持续多年，导致临床效果不佳。

目的:

简要回顾肢端肥大症治疗耐药的定义和病理生理学，以及在此背景下的医疗选择，探索新的临床和分子生物标志物在个性化治疗中的作用，并对目前可用的耐药分泌GH腺瘤治疗指南提出更新。

结论:

在过去的几年里，随着肢端肥大症治疗的医疗选择的增加，新的分子和临床生物标志物在预测对二线药物(如Pegvisomant和Pasireotide LAR)的反应性方面的作用也取得了相关进展，并帮助临床医生对耐药生长激素细胞腺瘤进行个性化随访和治疗。将这些发现整合到现有的指南中，可能代表着在“难治性”肢端肥大症患者的管理中向前迈出了重要的一步。

1.引言

肢端肥大症是一种慢性进行性疾病，通常由超量产生生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF)-I的生长激素细胞垂体腺瘤引起，其特征是面部和肢端畸形改变。该疾病的全身合并症包括骨病和心肺呼吸，糖代谢和肿瘤并发症可能导致生活质量差和死亡率增加。持续的诊断延迟(长达10年)极大地增加了疾病的严重程度，并使其治疗复杂化。

肢端肥大症治疗的目标是激素(GH/IGF-I)参数的正常化，垂体肿块的切除/减瘤/稳定，临床活动性的控制和死亡率。为了达到这些目标，通常需要在垂体肿瘤卓越中心(PTCOE)采用基于神经外科(最终加上放射治疗)和药物治疗的多模式/多学科方法。遗憾的是，尽管有重大的技术和药理进展，仍然有相关数量的肢端肥大症患者患有耐药性生长激素细胞腺瘤，疾病活跃多年，导致临床结果不佳。

本文的目的是简要回顾生长激素细胞腺瘤耐药的定义和病理生理学，以及在此背景下的医疗选择，探讨新的临床和分子生物标志物在随访和治疗个性化中的作用，并提出目前可用的耐药分泌GH腺瘤治疗指南的可能更新。

对肢端肥大症治疗耐药性的定义

神经外科

经蝶窦手术仍然是大多数肢端肥大症患者的首选治疗方法。肿瘤大小、海绵窦侵袭和术前GH水平是预测肢端肥大症手术缓解的主要因素。在PTCOEs中，应该有专业和经验丰富的神经外科医生，手术缓解率应该是80-90%的微腺瘤和50-75%的大腺瘤，而侵袭性非常大(>4厘米)腺瘤的手术缓解率急剧下降。

第一代生长抑素受体配体

在原发性肢端肥大症治疗或手术失败后，可注射的第一代SRLs(奥曲肽和兰瑞肽)是控制GH高分泌和肿瘤生长的有效工具。由于在过去十年中有更多有效的治疗肢端肥大症的医疗工具，对SRL耐药性的准确定义的需求日益增加。这应该基于三个支柱:(a)激素(GH水平低于1 ng/ml和年龄校正的IGF-I) ， (b)肿瘤性(腺瘤缩小<20%或垂体腺瘤肿瘤生长，这可以与生化作用分离)和(c)临床(肢端肥大症合并症的进展，如SAGIT等整体工具记录)。

肢端肥大症患者对第一代SRLs的耐药机制和反应预测因子

在临床实践中经常发生对第一代SRLs的部分性(定义为GH和IGF-1较治疗前的水平下降至少50%)和完全性耐药。对第一代SRLs的耐药与以下因素有关:survivin蛋白低表达，这是一种在不同类型肿瘤中上调并调节凋亡和细胞增殖的蛋白，T2加权磁共振成像信号高，年龄小，稀疏颗粒性腺瘤，术后GH/IGF-I水平升高，肿瘤残留大。细胞角蛋白模式、增殖标志物(如Ki-67)和β -抑制素、丝蛋白A、ZAC-1和E-cadherins等分子也被认为是对第一代SRL反应性的可能预测因子。有趣的是，生长抑素受体亚型(SSTR)2的表达被报道是对奥曲肽[23]反应的一个很好的预测指标。

因此，我们有理由建议，肢端肥大症患者接受严格的随访，并如果控制不充分，尽早(如3 - 6个月后)改用其他治疗(图1)。另外可能导致对第一代SRLs反应减弱的药物特异性的两个因素也应考虑在内:事实上，正如高剂量奥曲肽或兰瑞肽的试验所证明的那样，使用的常规剂量可能不是最大有效剂量。最后，SRLs注射的长期治疗可能不能被患者很好地耐受，导致对治疗的依从性和持久性不足，导致治疗的疗效减弱。在这方面，口服奥曲肽的出现可能代表着第一代SRL治疗肢端肥大症的依从性和保留疗效迈出了相关的一步。

肢端肥大症的二线治疗

第二代SRL (帕瑞肽Pasireotide)

长效帕瑞肽（Pasireotide LAR）是一种对SSTR2和SSTR5都具有高度亲和性的第二代SRL，可以在对可能携带普遍表达SSTR5的腺瘤的第一代SRL耐药的患者中实现生化控制。此外，它似乎比以前使用的SRLs(如奥曲肽和兰瑞肽)具有更明显的肿瘤收缩效果。然而，使用帕瑞肽LAR治疗的肢端肥大症患者中，多达三分之二的患者可能出现不同程度的糖代谢紊乱，主要是那些治疗前HbA1c和空腹血糖水平升高的患者。因此，由于糖尿病是肢端肥大症的常见并存疾病，指南建议在糖耐量正常的患者中最好使用帕瑞肽LAR，尽管必须注意帕瑞肽介导的高血糖通常可以得到很好的药物控制。

培维索孟（Pegvisomant）

在临床试验中，每日注射生长激素拮抗剂pegvisomant皮下注射可在约90%未被第一代SRL控制的患者中获得激素控制，在监测研究中，不到三分之二的患者中得到控制。这种差异，而不是对药物的真正耐药性，可能是由于临床实践中剂量增加效率较低，特别是在BMI升高的患者中，这与年龄一起，可以预测pegvisomant恢复IGF1水平正常所需的剂量。重要的是，pegvisomant靶向GH的外周效应，虽然可能对糖代谢有积极影响，但它不能控制肿瘤生长。因此，指南建议在二线治疗中使用pegvisomant，最好是在糖尿病患者和没有临床相关的术后肿瘤残余。

Pegvisomant + SRL

每周1 - 2次pegvisomant联合第一代SRLs可有效达到肢端肥大症患者的生化控制和生活质量改善。有趣的是，这种中枢和外周作用的协同组合也可能能够控制肿瘤生长。因此，指南建议当糖尿病(第一代SRLs对糖尿病有边际影响)和相关肿瘤肿块同时存在于同一患者时使用它。一些关于pegvisomant联合pasireotide的现有数据表明，这种联合治疗可以改善选定患者的糖代谢。最初的现实生活经验也表明，后一种联合治疗可以有效地控制肢端肥大症耐药患者的疾病，从而进一步改善治疗的个性化方法。

对二线治疗反应的预测因素

对帕瑞肽和Pevisomant的生化反应进行头对头比较，显示pegvisomant的控制率(85.4%)略高于帕瑞肽LAR(69.7%)的。在这项研究中，较差的pegvisomant反应普遍与肿瘤相关因素有关，如延伸至第三脑室Ki67>4%以及治疗前高IGF-I水平。另一方面，对pasireotide LAR反应差也与肿瘤向第三脑室扩展和治疗前IGF-I水平升高有关，但除了SSTR5生长激素表达缺失/低和GH受体d3缺失异构体外，先前有报道影响治疗后肢端肥大症的生化评估，并独立预测肢端肥大症随访期间GH和IGF-I差异。有趣的是，不仅存在糖尿病，而且椎体骨折在诊断后早期已经非常频繁地观察到，在随访期间也很常见，这可能会影响二线治疗的选择。事实上，最近的研究表明，与pegvisomant相比，pasireotide可能具有更明显的骨折保护作用。因此，对于具有二线药物治疗耐药危险因素的患者，在控制持续不充分的情况下，可能需要加强随访，或者可以考虑采用放射外科作为替代/辅助治疗方法。

图1提出的针对难治性肢端肥大症患者的个性化随访和治疗的新方法，将新的分子和临床生物标志物整合到现有指南中。SRLs生长抑素受体配体，生长抑素受体的SSTR5亚型。* 3至6个月内

结论

总之，在过去的几年里，随着治疗肢端肥大症的医疗选择的增加，在了解预测对二线药物(如pegvisomant和pasireotide LAR)反应性的新型分子和临床生物标志物的作用方面取得了相关进展，并帮助临床医生对难治性肢端肥大症进行个性化随访和治疗。有人提出，将这些新发现整合到现有的指南中(图1)，可能代表着在“难治性”肢端肥大症患者的管理中向前迈出的重要一步。