背景:

伽玛刀放射外科(GKS)治疗锥体束(PT)附近的脑转移瘤(BMs)仍然是一个挑战。以体素为基础的锥体束（PT）可视化和对生物效应剂量(BED)计算可以为建立临床安全值提供数据。我们旨在评估从BED-volume（体积）直方图中提取的参数与GKS治疗(邻近肺腺癌BM的)靶体后锥体束（PT）结果的关系。

锥体束(PT)是一个重要的危及器官，应加以保护，以防止伽玛刀放射外科(GKS)的并发症发生率。GKS用于邻近锥体束（PT）的脑转移瘤(BMs)仍然具有挑战性。特别是对于大病灶，如何较好地控制局部，降低放射性锥体束（PT）损伤的风险。更为复杂幸运的是，在GKS治疗过程中，椎体束（PT）可视化，如弥散张量成像(DTI)成像，可以从剂量-体积直方图中提供计划质量指标，以降低运动损伤的风险。为了在对PT的安全剂量约束的情况下增加照射BM的有效剂量，多次分割GKS似乎是一种适合大病变的治疗方式。然而，多次分割GKS的物理剂量不会成为评估计划质量的标准化度量标准。此外，在一次GKS治疗过程中使用多个等中心也增加了不同时间间隔和剂量率的复杂性。这些因素对生物有效性有着不可忽视的影响。因此，生物效应剂量(BED)被研发出来，以考虑出束时间、等中心点数目、各个等中心点之间的时间间隔以及各种组织的剂量反应（the biologically effective dose (BED) was developed to take the beam-on-time, numbers of iso-centres, the gap between the individual iso-centres, and dose–response of various tissues into account）。

BED值可以用于对前一个GammaPlan版本的计划的回顾性计算。例如，Tuleasca等对以单等中心基于100%处方剂量治疗三叉神经痛所计算的BED。但未得到在神经根内的BED分布，如BED-volume直方图。繁复的计算负荷（The heavy computational load）使得对每个体素中的BED计算成为一个有问题的任务。因此，Jones等总结了基于较高和较低总治疗时长的BED计算的简化方法。在此之后，Graffeo的研究使用单指数拟合方程，根据治疗时长和边缘剂量对生成估计的BED，其限制是比逐个体素计算的实际BED有较大的系统误差。Klinge等的报告使用了覆盖选定区域的，矩阵计算每个体素的BED。但是，只计算了处方剂量等面的平均BED。这种限制的一个原因是计算3D BED分布需要大量的计算负荷。我们开发了一种减少计算负荷的三维(3D) BED分析方法来为单个体素生成BED。接下来，我们旨在评估GK治疗靶区(肺腺癌邻近BM)后计划质量指标与PT结果的关系。

方法:

我们对一组回顾性队列中的672个脑转移瘤形成BED-volume直方图，使用PT、靶体和每个等中心点的三维(3D)坐标值在200×200×200矩阵中计算3D BED分布。临床和影像学判断PT保存失效(PTCF)，分为病变进展和放射性坏死。采用Cox比例风险模型分析三维BED参数。模型的内部验证通过自举进行。

图1。说明研究纳入/排除标准的流程图。BM:脑转移瘤；PT:锥体束;

图2。2次GKS治疗病例的第2次治疗计划。A:病变三维轮廓(洋红色)和PT(黄色)。脑内静脉(蓝色)的轮廓也被描绘为该病例的关键器官。B: 等中心点e(由蓝色圆圈和红色箭头表示)的布局有意避免PT(由白色箭头表示的黄色轮廓)。浅黄色轮廓线和红色箭头表示处方等剂量线。BED:生物效应剂量，GKS:伽玛刀放射外科，PT:锥体束，3D:三维。

结果:

队列中有116例(17.3%)患者发生PTCF，其中74例(11.0%)和42例(6.3%)分别由病变进展和放射性坏死引起。多因素分析显示DLesion_min BED和DLesion_90% BED显著预测病变进展(P<0.001)。DPT_Max BED和VPT_ BED40显著预测放射性坏死(P<措施)。预测PTCF的模型对DLesion_min BED + DLesion_90% BED和DPT_Max BED + VPT_ BED40具有较好的识别和校正能力。

图3。三维BED分析方法的一个典型例子。我们使用了图2中所示的相同情况。A:立体坐标系统和基准标记(绿线由黑色箭头表示)。B:红色箭头表示患者的基准登记。固定在病人头上的头架轮廓被登记到坐标系统中(病人同意发表)。C:坐标系内病灶(黑色箭头所示洋红色轮廓)、PT(黑色箭头所示黄色轮廓)、静脉(黑色箭头所示蓝色轮廓)。D:这个例子显示了8毫米、14毫米和18毫米准直器的靶点轮廓。E:包围病灶的三维等表面(红色箭头所示的青色轮廓)。在两次GKS的情况下，等表面的轮廓在50%等表面的第二阶段表示10Gy。F:三维iso-BED的分布显示了30 Gy8.2(红色轮廓)，50 Gy8.2(青色轮廓)和120 Gy8.2(绿色轮廓)的等表面。三个等表面的轮廓代表了两次GKS治疗的总BED的三维分布。

图4。BED参数的Kaplan-Meier曲线与PTCF显著相关。A: D_{Lesion_min BED}预测病变无进展。B, D_{Lesion_90% BED}预测病变无进展。C: D_{PT_Max BED}预测无放射性坏死状态。D: V_{PT_ BED40}预测无放射性坏死状态。BED:生物效应剂量，PT:锥体束，PTCF:锥体束保存失效（conservation failure of the pyramidal tract）。

图5。BED参数的Nomogram和calibration plot。A: D_{Lesion_min BED} + D_{Lesion_90% BED}预测24个月无进展生存的Nomogram。B:预测无进展生存期的nomogram校准。C: D_{PT_Max BED} + V_{PT_ BED40}预测18个月无放射性坏死生存的Nomogram。D:校正预测无放射性坏死状态的nomogram。BED:生物效应剂量，PT:锥体束。

表1病变进展和放射性坏死的单因素和多因素分析。

讨论：

GKS治疗靶体后的PT保存被认为是由无进展和无放射性坏死组成的复合结果（Post-GKS conservation of PT for target is considered a composite outcome consisting of progression-free and radionecrosis-free）。然而，以精确的GKS计划来考虑无进展和无放射性坏死仍然是一个挑战。特别是对于得大病变，优化增效减毒更为复杂。幸运的是，BED计算结合PT和相邻病变的可视化可以提供量化的值，以促进问题的解决。

目前版本的GammaPlan还没有生成BED等线（iso-line）来支持治疗计划.在实施人工BED计划之前，对从Gammaplan中提取的计算矩阵中的每个体素中的BED值进行回顾性研究是合理的。为了确定最佳治疗窗口，我们开发了一种3D BED分析方法来计算在PT和邻近靶点体素BED的分布情况（we developed a 3D BED analysis method to calculate distribution profiles of voxel BED in both PT and adjacent target）。为了形成BED-volume直方图而不是估计的BED，我们使用PT、靶标和每个等中心点的3D坐标值来计算200x200x200矩阵中的剂量分布和BED分布。BED等线直接显示在3D图像上，而不是像之前报道的那样在MR图像上逐层显示，以减少计算工作量。

在文献中有越来越多的报道BED的预测能力。Huo等的研究表明，使用较低的BED治疗脑膜瘤的局部失效风险较高。在我们研究的BED-volume直方图中提取的参数中，D_{Lesion_min BED}和_{DLesion_90% BED}被筛选出来作为无进展生存的独立预测因子。结果支持良好的BED覆盖足够的病变体积可能有助于无进展生存。BED的空间分布因不同的等中心、时间间隔和剂量率而发生巨大变化（ dramatically for varying iso-centres, time gaps, and dose rates），这可能导致局部区域BED不足（ insufficient locoregional BED）。因此，3D BED分析可能有助于避免局部区域BED不足，降低病变进展的风险。最终Cox比例风险模型不包括BED适形性和梯度指数来预测病变进展。缺乏这方面数据可能是因为我们的回顾性队列的BED适形性和梯度指数未能直接反映局部区域BED的不足。未来基于BED的治疗计划可能有助于确定预测GKS治疗后结果的最佳BED适形性和梯度指数。根据log-rank分析得到的病变BED的最佳切点，我们建议D_{Lesion_min BED}最好设置为不小于25 Gy_8.2。同时建议使用不小于35 Gy_8.2的_{DLesion_90% BED}。基于D_{Lesion_min BED} + D_{Lesion_90% BED}的模型校正良好，对预测病变进展具有良好的判别能力。根据nomogram预测的24个月无进展概率，努力实现D_{Lesion_min BED} >35 Gy_8.2 + D_{Lesion_90% BED}》40Gy_8.2将提供足够的BED覆盖病变。在对PT进行3D BED分析后，DPT_Max BED和VPT_ BED40是免于放射性坏死的独立预测因子。PT体积限制的安全BED可提供预防放射性坏死的机会。因此，DPT_Max BED和VPT_ BED40可以提供一个安全的区域PT BED和PT体积。最佳的log-rank切点表明，最大的区域PT BED不超过46.5 Gy2.47, PT体积不超过2.2 cm3由40 Gy2.47包围是理想的PT保存。D_{PT_Max} BED + V_{PT_BED40}预测18个月无放射性坏死的nomogram也显示出满意的识别和校正效果。因此，我们有信心限制D_{PT_Max BED} <45 Gy_2.47 + V_{PT_ BED40} <3 cm³可能有助于治疗的安全性。

我们对大体积病变的有效和安全剂量分割的方案遵循了报道的共识。我们对共识的坚持可能解释了为什么在我们的研究中，病变体积和两次GKS与PTCF没有显著相关。也就是说，PTCF的真正原因可能是3D空间内有效或安全BED的局部缺陷，而不是病变体积（Our regimen of effective and safe dose fractions for lesions with large volumes followed the reported consensus.[4,13] Our adherence to the consensus may explain why lesion volume and twosession GKS did not significantly correlate with PTCF in our study.That is, the real reason for PTCF may be the local defect of effective or safe BED in the 3D space rather than the lesion volume）。

由于相同物理剂量的生物有效性会因靶点数、剂量率、准直器尺寸和剂量反应的变化而变化，通过以一种可理解的格式计算上述变化，3D BED分析比传统的物理剂量参数更具有代表性，特别是对于两次GKS治疗。然而，对于单次GKS治疗，在未来的研究中比较传统的物理剂量参数和3D BED参数将是有趣的。

结论:

肺腺癌脑转移瘤的GKS中PT的保存取决于PT耐受性BED和靶效对照BED的联合应用。为此，提出了一种基于三维BED算法的BED-体积直方图来评估方案质量。