《Practical Radiation Oncology》杂志 2023 年1月31日在线发表美国Stanford University的Maria G Mendoza , Steven D Chang 和加拿大McGill University Health Centre的 Melissa Azoulay等撰写的《Patterns of Progression in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma Treated with 5 mm Margins on a Phase I/II Trial of 5 Fraction Stereotactic Radiosurgery with Concurrent and Adjuvant Temozolomide》（doi: 10.1016/j.prro.2023.01.008. ） 。

背景:

在新诊断的胶质母细胞瘤(GBM)患者中，肿瘤边缘至少20毫米是标准的治疗方法。我们试图确定接受5次分割立体定向放射外科(SRS)治疗的患者的肿瘤进展模式，SRS边缘扩展为5mm。

对新诊断的胶质母细胞瘤(GBM)患者的标准治疗是最大限度的安全切除，然后给予60 Gy分30次的放疗，同步给予替莫唑胺(TMZ) 和辅助肿瘤治疗电场（adjuvant tumor treating fields）。虽然放疗计划中增加的肿瘤边缘数量存在差异，但定义治疗标准的EORTC试验通常在肿瘤上增加20 - 30 mm的边缘扩展（generally added a 20-30 mm margin on tumor）。预后仍然较差，不到50%的患者确诊后存活2年 。

考虑到标准6周疗程分割放疗的不良结局，许多研究者探索了采用较少分割次数、较高每次剂量的大分割放疗(HFRT)[d hypofractionated radiotherapy (HFRT) of fewer fractions with a greater dose per fraction.]。HFRT的优势包括减少治疗时间、费用，以及改善生活质量和肿瘤结局的可能性。

相比60 Gy30次分割，HFRT的较短疗程可获得较低的或较高的当量放射生物剂量（Shorter treatment courses with HFRT may result in lower or higher 10,11 equivalent radiobiologic doses than 60 Gy in 30 fractions.）。对于放射生物剂量≥60 Gy的HFRT方案，可能需要将靶区边缘代偿性缩小至<标准20 mm，以最大限度地减少放射性坏死的风险。在常规分割放疗中，GBM的靶区边缘扩展（margin）没有标准化，而且似乎与肿瘤进展模式或生存期没有相关性（With conventionally fractionated radiotherapy, target margins for GBM are not standardized  and do not appear correlated with patterns of tumor progression  or survival）。

基于这一原理，我们在新诊断为GBM的患者中开展了一项I/II期试验，试验中采用5次分割的立体定向放射外科(SRS)，边缘扩展为5 mm，同步和辅助使用TMZ。主要剂量递增终点放射坏死和毒副作用，以及与健康相关生活质量的结局。并且已经报告。与治疗时间从6周减少到1周相比，治疗边缘扩展从20 mm减少到5 mm可能更令人兴奋。在此，我们报告肿瘤复发时治疗边缘扩展缩小至手术瘤腔及残留肿瘤周围5 mm，不靶向FLAIR上的脑水肿体积。

方法:

30例新诊断为GBM的成年患者接受5次分割SRS治疗，剂量从25 Gy增加到40 Gy，总治疗边缘扩展为5mm。如果复发肿瘤在5毫米范围内或与5毫米边缘相邻，则进展被分为“野内”，如果复发肿瘤在5 - 20毫米之间，则为“边缘的”，如果复发完全发生在大于20毫米的地方，则为“远处”。由于进展的几何模式不能反映所接受的生物学剂量，我们计算了肿瘤复发部位每天2Gy的最小等效应剂量 (EQD2)。如果EQD2最小值为48 Gy₁₀，则进展为“剂量学野内区”[Progression was scored as 'in-field' if the recurrent tumor was within or contiguous with the 5 mm margin, 'marginal' if between 5 and 20 mm, and 'distant' if entirely occurring greater than 20 mm. As geometric patterns of progression do not reflect the biologic dose received, we calculated the minimum equieffective dose in 2 Gy per day (EQD2) at the site of tumor recurrence. Progression was 'dosimetrically in-field' if covered by a minimum EQD2 of 48 Gy10. ]。

患者和治疗

之前已经发表患者人口统计学和试验设计。简而言之，新诊断为幕上GBM的成人患者是候选患者。纳入标准:最大PTV为150cm³。排除标准包括既往脑放疗史、幕下肿瘤、多灶性或软脑膜播散、既往对替莫唑胺化疗有过敏反应、妊娠以及不能耐受MRI或CT扫描。

患者接受了最大限度的安全手术切除，然后被纳入两个治疗组:第1组PTV和<60cm³，第2组PTV为60- 150cm³。GTV定义为T1增强后残留的肿瘤和(或)切除瘤腔。CTV外扩5 mm, PTV不增加外扩。处方等剂量线(IDL)至少覆盖90%的PTV，除非为了满足5次分割剂量约束所包括的98%的视觉通路<27.5 Gy和98%的脑干<30Gy,而降低覆盖比例（The prescription isodose line (IDL) covered at least 90% of the PTV, unless coverage was decreased in order to meet 5-fraction dose constraints including 98% of the optic pathway <27.5 Gy and 98% of the brain stem <30Gy.）。传统的3+3设计将辐射剂量分为4个水平:25Gy、30Gy、35Gy和40Gy，按5次分割。同步口服TMZ化疗(75 mg/m²)，从第一次SRS治疗的前一天开始，共8天。由神经肿瘤科医师酌情处方TMZ辅助治疗。

肿瘤复发和剂量学分析

患者在治疗后1个月接受MRI随访，之后12个月期间每2个月接受1次MRI随访，之后根据治疗医师的意见每2 - 4个月接受1次MRI随访，直至记录到疾病进展。根据RANO，考虑到潜在早期进展患者与假性进展患者结局的不确定性，我们将进展日期追溯至最终确定有进展的影像学变化的第一次MRI。在疾病进展时，将肿瘤复发部位与放射外科治疗范围进行比较。首次复发部位完全在GTV处方剂量体积内且外扩5 mm为野内复发。肿瘤复发范围在5 mm范围内，但超出5 mm范围者归为“野内”，即肿瘤在完全处方剂量范围内先复发，然后又超出5 mm范围;这种分类的假设是，肿瘤不会首先发生在5 mm以外，然后向内生长到5 mm的边缘。如果复发肿瘤的任何部分位于5- 20 mm之间(否则将在标准治疗的20 mm CTV边缘的全部处方剂量内)，并且没有肿瘤位于5 mm以内，则对“边缘的”复发进行评分。肿瘤复发完全在GTV 20 mm之外(标准的20mm CTV边缘是无法覆盖的)为“远处”进展。对于边缘复发的患者，考虑到进展的几何模式不能反映生物剂量，因此肿瘤接受的最小剂量是通过将MRI与复发灶融合到治疗计划系统中来确定。以α/β = 10计算该5次分割计划的2 Gy分割等效剂量(EQD2)。与神经肿瘤学疗效评估(RANO)标准相似，“野内剂量学”进展的EQD2最低为48 Gy₁₀。

结果:

2010年至2016年，27例患者进展。17例(63%)患者的进展是野内的，3例(11%)患者的进展是边缘的，7例(26%)患者的进展是远处的。在3例边缘进展患者中，最小照射到复发肿瘤的EQD2分别为48 Gy₁₀, 56 Gy₁₀(均为剂量学野内区)和7 Gy₁₀(即剂量学野外区[dosimetrically out-of-field])。中位总体生存期(OS):野内患者为12.1个月(95%CI 8.9-17.6)，边缘的患者为15.1个月(95%CI 10.1-未达到)，远处进展患者为21.4个月(95%CI 11.2-33.5)。放射性坏死患者不太可能发生野内进展(1 / 7;14%)，与无放射性坏死的患者相比(16 / 20;80%;P = 0.003);坏死患者的中位总体生存期为27.2个月(95%CI 11.2-48.3)，而无坏死患者的中位总体生存期为11.7个月(95%CI 8.9-17.6) (p = 0.077)。

讨论

GBM患者放疗靶区边界大的历史原理部分源于在肿瘤周围脑水肿内发现肿瘤细胞。前瞻性试验提示，从全脑放疗到肿瘤局部靶向加边缘扩展的治疗体积缩小并不影响总体生存期（a reduction   of treatment volumes from whole brain radiotherapy to local targeting of the tumor plus a margin does  not impact overall survival）。治疗边缘扩展外放包括的量没有标准化（The amount of treatment margin to include is not standardized）,RTOG和EORTC的量是最常见的。在当代系列研究中，较大RTOG体积的治疗与肿瘤进展模式的差异无关。此外，前瞻性试验提示，与RTOG边缘扩展相比，EORTC治疗边缘扩展较小并未影响总体生存期。在RTOG 0525 16和CENTRIC 15试验中，根据入组国家，患者要么接受典型的RTOG体积(特意将肿瘤周围脑水肿作为剂量的一部分)治疗，要么接受典型的EORTC边缘扩展(不特意针对肿瘤周围脑水肿)治疗[On RTOG 0525 16 and CENTRIC 15 trials, based on country of enrollment, patients were either treated with typical RTOG volumes which purposely included peri-tumoral edema for a component of dose or with typical EORTC margins which did not purposely target peri-tumoral edema.]。虽然并非试验终点，但总体生存期并未因纳入试验的国家而有差异。

大分割放疗(即与常规的6周相比，以较大剂量每日进行治疗，疗程较短)的优势在于疗程较短，患者可以更多地到专科治疗中心接受治疗，且费用较低，有可能改善肿瘤控制（Hypofractionated radiotherapy (i.e., treatment in larger doses per day for a shorter course than a conventional 6 weeks) has the advantages of a shorter treatment course allowing for greater access to specialized centers of care with lower costs, with the potential for improved tumor control）。考虑到对放射性坏死的担忧，当量或高于60 Gy₁₀ EQD2的大分割放疗可能需要边缘扩展小于20 mm的EORTC体积。基于这一原理，我们开展了5 mm边缘扩展外放的5次分割剂量递增试验。

由于本试验中靶区边缘外放扩展从常规分割放疗的20 mm代偿性减小至5 mm，因此本试验中的边缘性肿瘤复发令人担忧。我们发现3例(11%)患者出现边缘性进展，定义为在GTV的5 - 20 mm范围内的，而标准放疗覆盖的边缘扩展为20 mm。其中2例患者的EQD2最小值大于48 Gy₁₀，我们认为这属于“剂量学野内（dosimetrically in-field）”，类似于RANO所定义的，以60 Gy治疗时，当复发肿瘤未被48 Gy或80%等剂量线包围时，发生野外进展。因此，只有1例(4%)患者用常规20 mm边缘扩展完全覆盖了复发肿瘤。虽然我们不知道EORTC或RTOG边缘进展模式的详细数据（granular data detailing patterns），但这4%可能并不高于GTV 20 mm边缘进展的风险。也就是说，无论放疗野大小，都有一小部分患者会在任何大小的高剂量野边缘发生进展（no matter the size of the radiotherapy field, a small percentage of patients will have progression marginal to the edge of any sized high-dose field）。

在本试验中，对大分割放疗的主要担忧是放射性坏死的风险可能高于常规治疗的。我们之前报道，在这项剂量递增试验中，没有3-5级放射性坏死。在目前27例患者的分析中，发生放射性坏死的患者的中位OS(27.2个月)在数值上优于未发生坏死的患者的(11.7个月)，而这没有统计学意义(p=0.077)。在对剂量逐步增加的大分割放疗开展的其他试验中，已经观察到放射性坏死患者的OS改善。此外，我们发现放射性坏死不影响前瞻性患者报告的结局。在贝伐珠单抗有效治疗放射性坏死的时代，这种不良反应实际上可能是期望的有益作用。

在常规分割放疗至60 Gy时，多个系列报道的“野内”进展模式分别为81% 、83%7和77-86% 。这些数据与我们对全部27例患者的5次分割数据(63%)相似，包括最高剂量40 Gy (EQD2为60 Gy₁₀)的11例患者的73%。虽然剂量(p = 0.5)和体积(p = 0.8)与进展模式或放射性坏死风险无关，但有坏死的患者发生射野内进展的可能性较小(14%有坏死vs. 80%无坏死(p = 0.003))。再加上我们的数据表明，坏死并未影响患者报告的生活质量，并且有可能改善生存期，因此合乎逻辑的步骤是继续探索提高GBM的剂量。剂量高达90 Gy的治疗并没有改变进展模式，在高剂量区域内进展的风险为78%。我们正在等待NRG Oncology BN-001 (NCT02179086)在替莫唑胺时代增加剂量的最终结果。此外，考虑到在一项60 Gy10次分割(EQD2为80 Gy₁₀和108 Gy₃)的前瞻性试验中，50%的患者出现了推测的坏死，因此需要进一步研究来优化患者选择和剂量/分割。

我们希望这些数据有助于并刺激进一步研究，以确定GBM患者的最佳靶区。减少治疗体积可能与较少的淋巴细胞减少、较少的免疫抑制、较少的毒性和改善的生活质量相关。虽然5 mm边缘扩展有限的治疗方案可能适合我们试验中5天以上的大分割治疗方案，但不适用于6周疗程。采用每日MRI引导的自适应计划治疗发现，在接受标准6周放化疗的患者中，36%在治疗期间肿瘤体积增加超过10%。同样，对GBM靶动态进行的MRI评估发现，仅在治疗2周后，46%的患者GTV迁移超过5 mm。新型影像学技术的进步可能会改进对靶区的定义，并减少治疗边缘扩展（Advances in novel imaging  may refine target volume definition and allow for   reduction of treatment margins）。

本研究的局限性包括人群规模小和患者异质性。我们正在等待来自我们目前正在进行的试验(XXXX)和UNITED试验(NCT04726397)的进一步进展数据，这些试验包括边缘扩展为5 mm的5次分割放疗，同时使用肿瘤治疗电场(tumor treatment field)，以及使用MRI -加速器每日调整边缘为5 mm的靶区边缘扩展 (NCT04726397)。

在这项对新诊断的GBM患者进行5次5 mm边缘扩展外放的前瞻性试验中，进展模式与传统20 mm边缘扩展外放的报告相似。仅1例患者(4%)在20 mm边缘扩展内出现剂量学进展(即复发部位接受的EQD2小于48 Gy₁₀)。我们等待进一步的研究，探索小于20 mm的治疗边缘扩展。

在这项对新诊断的GBM患者进行5次5 mm边缘扩展外放的前瞻性试验中，进展模式与传统20 mm边缘扩展外放的报告相似。仅1例患者(4%)在20 mm边缘扩展内出现剂量学进展(即复发部位接受的EQD2小于48 Gy₁₀)。我们等待进一步的研究，探索小于20 mm的治疗边缘扩展。