【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到海军军医大学第一附属医院脑血管病中心的刘建民教授，为我们解读并分享最新发表在JAMA Neurology上的一项有关超过24h时间窗的大血管闭塞血管内治疗的研究成果。
一、研究概述
在过去十年里，血管内取栓治疗（endovascular thrombectomy，EVT）已成为大血管闭塞性（LVO）卒中患者的一线治疗方法。基于DAWN和DEFUSE 3两项晚期时间窗研究提供的影像学以及组织窗证据，2018年，美国心脏协会/美国卒中协会（AHS/ASA）推荐将EVT的治疗时间窗从最后已知正常时间6小时延长至24小时，进一步扩大了EVT治疗的患者选择人群。一项荟萃分析显示，在接受早期EVT治疗的患者中，EVT每延迟一小时就会损失0.81健康寿命年，因此，LVO卒中患者的早期治疗有着重要意义。2022年12月27日，《JAMA Neurology》在线发表的一项小型观察性队列研究表明，EVT对最后已知正常时间超过24小时的特定卒中患者有益。
本研究为一项回顾性队列研究，纳入2012年7月至2021年12月期间在美国、西班牙、澳大利亚和新西兰的17个大规模卒中中心就诊的最后已知正常时间＞24小时的患者资料。共纳入301名患者（中位年龄69岁，约一半为女性）。这些患者均伴有颈内动脉（ICA）或大脑中动脉（MCA）M1/M2段闭塞。在这项超晚时间窗患者队列中，20%的患者为醒后卒中，约80%为无症状性卒中。超过80%患者的灌注成像不匹配。在本队列中，61%的患者接受了EVT治疗，39%接受单纯药物治疗。接受EVT治疗的患者往往卒中严重程度更低，到达具有EVT能力中心的时间更早。
根据MR CLEAN-NO IV的研究经验，EVT组中4%的患者和药物治疗组中5%的患者接受了晚期时间窗溶栓治疗。结果显示，与接受单纯药物治疗的极晚期卒中发作患者相比，接受EVT治疗的患者90天内功能独立性的比例更高（38% vs. 10%，调整后OR[aOR] 4.56，95% CI 2.28-9.09）。根据患者临床特征、CT表现和血流灌注参数的倾向性评分匹配后，两组之间的功能独立性差异仍然存在（45% vs. 21%, aOR4.39，95% CI 1.04-18.53）。
安全性方面，EVT组的死亡率更低（26% vs. 41%，aOR 0.49，95% CI 0.27~0.89），但24小时症状性颅内出血（sICH）的比例更高（10.1% vs. 1.7%，aOR 10.65，95% CI 2.1~51.69）。EVT严重并发症（如脑出血）的预测因素，包括从起病到入院的时间更长，以及ASPECTS评分在0-5分范围内。
总之，对最后已知正常时间超过24小时的这些卒中患者而言，与药物治疗相比，血管内取栓治疗的功能独立性更佳，但sICH发生率更高。
+ + + + + + + + + + +
文章来源
Sarraj A, Kleinig TJ, Hassan AE, et al. Association of Endovascular Thrombectomy vs Medical Management With Functional and Safety Outcomes in Patients Treated Beyond 24 Hours of Last Known Well: The SELECT Late Study. JAMA Neurol. Published online December 27, 2022. doi:10.1001/jamaneurol.2022.4714
二、作者自述
SELECT Late研究PI、美国凯斯西储大学Amrou Sarraj教授团队的研究者概括道，“我们的数据表明，尽管存在出血增加的风险，但EVT对于改善超晚窗患者的预后是切实可行的。这一结果连同‘发病＞24小时仍存在可挽救缺血半暗带’，以及‘临床预后不佳的后续脑梗死进展’证据，可能会为特定的EVT患者打开一扇新的大门。”
Sarraj教授在采访中难掩兴奋，“在接受取栓治疗的患者中，超过三分之一的患者恢复了功能独立，而接受药物治疗的患者中，这一比例仅为10%。这是一个非常好的消息，我们可以将这一结果作为一个极好的初步证据。作为一项非随机研究，我们需要将SELECT Late研究的各项指标控制在标准范围内，但这一结果显示了一个很好的迹象，表明只要存在可挽救组织，我们就可以将取栓治疗的时间窗延长至24h以上，并有可能改善患者的预后。希望本研究的结果能够作为随机临床试验的基础。”
另一方面，研究者也指出，虽然本研究的结果表明，具有良好影像特征的患者获益的可能性更高，但“观察性研究设计不能排除在任何亚组中EVT与药物治疗的获益”。
他们还写道，“我们假设，对于晚期出现明显缺血性改变的患者，sICH风险增加可能会抵消潜在益处，因此我们需要在前瞻性研究中进一步评估。”因此建议，“在决定是否对超过24h时间窗患者进行EVT治疗时，我们需要将患者的临床表现和影像学特征结合起来，并与患者及其家属就EVT的风险和益处进行详细讨论。”
关于后续的随机临床试验，研究者指出，“完成这项试验将是具有挑战性的。患者最后已知正常时间的时间范围很长，因此存在很大的异质性。而这些患者在临床上只占AIS患者的很小一部分，进行随机临床试验可能存在较大的困难。”
三、刘建民教授的权威解读
随着颅内大血管闭塞型卒中的治疗方式发生根本的改变，越来越多的急性大血管闭塞性卒中患者通过取栓治疗获益。全世界各地的研究者们仍在不断努力，目的是可以逐步打破时间窗对取栓手术的限制，从而为更多患者争取到获得血管再通的机会，DAWN、DEFUSE 3以及AURORA荟萃分析已成功将取栓治疗的时间窗拓展至24小时内。但回到我们真实临床实践中，超过24小时的急性脑卒中比比皆是，这些患者可能因为种种原因错过了取栓治疗时间窗，而保守治疗显然对于这部分患者来说获益的机会已极为渺茫。近期发布的SELECT Late研究为我们打开了一扇窗，让我们看到对超过24小时的大动脉闭塞型脑卒中患者进行取栓救治的希望。
该研究设计合理，数据完整，方法严格。纳入18岁及以上的超过24小时的前循环大动脉闭塞性卒中患者，来自全球多个地区的17家高质量介入中心的登记数据。这些患者根据是否接受介入再通或保守药物治疗分为两组，取栓方式不限。灌注不匹配超过10mL及不匹配指数大于等于1.2作为的预设标准。主要终点为90天功能独立性mRS0-2，安全性终点为症状性颅内出血及死亡。为尽可能避免回顾性研究常见的局限性，该研究总体采用了匹配性评分的方法，研究者也对数据进行了逆概率处理加权，以最大限度保留样本量以评估治疗和预后之间的相关性。
从研究结果我们可以发现，通过匹配性评分后取栓治疗的患者较对照组总体获得更高比例的功能独立预后（38% vs 10%; IPTWadjusted odds ratio [aOR], 4.56; 95%CI, 2.28-9.09; P < .001）以及更少的死亡（26% vs 41%; IPTWaOR, 0.49; 95%CI, 0.27-0.89; P = .02），尽管接受取栓的患者较保守治疗组在基线显示出更轻的卒中及更早的到院时间。而值得注意的是取栓组较对照组也显示了更高的症状性出血比例（10.1% vs 1.8%; IPTW aOR, 10.65; 95% CI, 2.19-51.69; P = .003）。根据逆向逐步回归模型分析，最终确认正常至就诊的时间间隔（aOR, 1.02; 95%CI, 1.00-1.03; P = .02 每小时延误）和ASPECT0-5分（aOR, 4.58; 95% CI, 1.35-15.51; P = .01）与取栓后症状性出血显著相关。
从这些结果我们可以发现，虽然超过24小时的大动脉闭塞型急性卒中的取栓治疗可能增加症状性出血风险，但是仍有超过三分之一的患者获得90天功能独立，疗效值得期待，因此对于超过24小时大血管闭塞的患者我们不该放弃。该研究也提示我们，对于24小时超时间窗的患者需要更严谨的术前评估来实现取栓治疗的获益，避免对已发生严重影像学梗死病变的患者进行取栓治疗，同时仍应当强调尽快就医以缩短发病至就诊的时间间隔。
值得一提的是，由我们团队（海军军医大学附属长海医院刘建民教授团队）牵头的急性缺血性卒中患者超时间窗取栓治疗前瞻性、多中心、随机对照临床研究LATE-MT已于2021年正式全球启动。LATE-MT纳入临床影像不匹配、且发病时间或末次正常时间窗超过24小时的大血管闭塞型急性卒中患者，进行机械取栓结合药物治疗或单纯药物治疗，探索超时间窗机械取栓的安全性和有效性。相信LATE-MT将为全世界超24小时卒中患者的救治方案提供重要的中国循证证据。
专家介绍
刘建民 教授
海军军医大学第一附属医院
主任医师，教授，博导。脑血管病中心主任，全军脑血管病研究所所长。
国家卫健委脑卒中防治工程专家委员会秘书长；国家卒中中心管理专家委员会副主任；中国卒中专科联盟副主席；国家“百万减残工程”南方办公室主任；中国医师协会介入医师分会副会长；中国医师协会神经外科医师分会常务委员；中华医学会神经外科分会常务委员；全军神经外科专业委员会副主任委员；世界神经介入大会（WLNC）执委；2011世界颅内支架大会（ICS）主席；2016/2021 WLNC主席；东亚神经介入大会（EACoN）主席；脑医汇-神介资讯主编。
点击或扫描二维码，前往刘建民 教授学术主页
查看更多精彩内容
