随着替奈普酶（TNK）的试验证据越来越多，医疗机构面临着要不要将这种溶栓药物纳入常规临床应用甚至替代阿替普酶（rtPA）的问题。ISC2023为此组织了“替奈普酶走入临床”的专场，从RCT证据及指南推荐意见、真实世界的数据、具体做法三个方面分享了相关经验。

首先，来自Texas大学Dell医学院的Steven Warach教授首先进行了现场调查，结果显示36%的卒中中心已经用TNK替代rtPA作为所有AIS患者静脉溶栓的药物，6%的中心已选择性应用TNK（如大动脉闭塞的AIS患者），37%的中心正准备开始应用，21%的卒中中心暂无“换药”的计划。他认为，基于使用TNK更节省时间、对大动脉闭塞效果更好及越来越多的不劣于rtPA的证据这几个原因，在临床上值得推广。

RCT证据及最新指南——来自Glasgow大学神经科学及精神医学系的Keith W. Muir教授分享了有关TNK的RCT研究。早期（2010-2015）RCT研究将不同剂量的TNK（0.1mg/kg，0.25mg/kg或0.4mg/kg）与标准剂量rtPA静脉用于AIS患者，meta分析（n=291）结果提示TNK组整体良好结局率（mRS≤2）似乎高于rtPA组，其它指标如出血性并发症率在两组间均无显著差异（Huang et al. Int J Stroke 2016）。然而，291例患者中仅19例采用了0.4mg/kg。NOR-TEST研究（Logallo et al. Lancet Neurol 2017）对比了0.4mg/kg TNK与rtPA的有效性，结果提示3个月mRS 0-1比例在两组间无显著差异。亚组分析（Kvistad et al. Stroke 2019）发现在87例中重型AIS患者组（NIHSS>14），TNK组90天死亡率为26例，而rtPA组9例。在EXTEND-IA TNK研究中（Campbell et al. NEJM 2018），TNK组90天mRS评分中位数显著低于rtPA组，但早期神经功能改善率在两组间并无显著差异。EXTEND-IA TNK-2严格对比了0.25/0.4两个剂量用于大动脉闭塞AIS患者，主要终点——90天mRS在两组间也未见显著差异（OR=0.96[0.74-1.24]）。以上RCT奠定了后续TNK相关临床试验的基础。最新的研究结果包括NOR-TEST-2A研究（Kvistad et al. Lancet Neurol 2022），对比了0.4mg/kg TNK与rtPA治疗更严重的卒中患者。试验在纳入216例对象后因安全性问题被中止。结果分析提示TNK组90天mRS 0-1比例似乎低于rtPA组（32% v.s. 51%），但经校正后差异无统计学意义（adjusted OR=0.61[0.32-1.14]），症状性出血率（6% v.s. 1%）在两组间并未得出统计学差异，可能与发生率较低而样本量不足有关。TWIST研究（Roaldsen et al. Lancet Neurol 2023）旨在证明0.25mg/kg TNK在醒后卒中（醒后4.5小时内且NIHSS>2）相对于最佳药物治疗的非劣效性。结果是TNK组90天优良预后率有优于对照组的趋势，但症状性颅内出血率也有更高的趋势（未证明非劣效性）。基于现有RCT研究，ESO（欧洲卒中组织）针对TNK的应用有如下推荐（Alamoswitch et al. Eur Stroke J 2023）——①对于发病4.5小时内的AIS：可使用0.25mg/kg而不是0.4mg/kg TNK作为rtPA的替代进行静脉溶栓（证据强度：中等）；②对于大动脉闭塞性AIS：相对于0.9mg/kg rtPA，更推荐0.25mg/kg TNK用于发病4.5小时内的大动脉闭塞性AIS患者，且静脉溶栓不应延误机械取栓（证据强度：中等）；③对于醒后卒中或发病时间不详且未经非增强CT以外的影像学评估的卒中患者：不推荐0.25mg/kg TNK用于除临床试验外的常规静脉溶栓。

（关于替奈普酶治疗急性缺血性卒中的主要在研试验）

真实世界的数据——来自新西兰Christchurch医院的Teddy Wu教授对相关文献及新西兰的经验进行了介绍——①TNK常规用于大动脉闭塞患者：法国588例多中心数据（TETRIS合作组，Gerschenreld et al. Neurology 2021）机械取栓前自行再通率为20.4%，sICH率2.5%，90天良好预后率47%（mRS 0-2）。美国Pennsylvania卒中体系数据（Hendrix et al. JNIS 2022）机械取栓前自行再通率为23.5%，sICH率3.9%，90天良好预后率60%（mRS 0-2）。②TNK常规用于所有患者：（新西兰Christchurch医院及两个初级卒中中心数据，Zhong et al. Stroke 2021）——与254例rtPA对照组相比，165例TNK组DNT（47min v.s. 48min）、sICH率（1.8% v.s. 2.8%）、90天良好预后率（61% v.s. 60%）均无显著差异。（新西兰中央远程卒中救治协作网，Mahawich et al. Stroke 2021）——对比了283例接受TNK或555例rtPA治疗的AIS患者数据，认为TNK治疗提高了患者远期功能评分概率（OR=1.60）及良好预后率（OR=2.17）。（美国Texas协作网，Warach et al. Stroke 2022）——TNK组救治效率显著提高，每例患者节省$2500，在功能结局及安全性（sICH率）方面无显著差异。值得注意的是，在真实世界中，不熟悉流程的基层医院使用TNK不一定能体现出其“省时”的特点。

具体做法——新西兰Wellington医院的Anna Ranta教授介绍了新西兰中央远程卒中救治协作网自2019年起从rtPA过度为TNK的实用经验。最初神经科医生对这种新药合法性的担忧更甚于安全性方面的顾虑。于是由上至下咨询了国家卒中协作组、健康安全与质量委员会、院级法律团队（超指证用药、知情同意书）、医院药事委员会，并对急诊科医生、转运团队、药师及收费处进行了问卷调查，对用药剂量、指证、逐步替代还是一步到位等进行了意见征询。方案确定后，利用了2个月的时间，对参与的机构进行了用药方法培训和流程更新；并对每一患者进行3个月的严密跟踪随访。为了证实TNK的疗效，特别在rtPA（Ⅰ期）全面转为TNK后，安排了rtPA（Ⅱ期），以排除流程改进的影响。数据监测结果也显示，处于中间的TNK使用期DNT显著下降，90天mRS 0-2率高于rtPA（Ⅰ期）及rtPA（Ⅱ期）（此数据未发表）。

基于目前研究结果，多数专家对TNK真正走进临床持乐观态度，但也表示，如果后续临床试验结果有新的发现，将非常有趣。持续的数据监测对于任何一种新药都是十分重要的。