目的:

汗腺癌(EC)是一种罕见的皮肤肿瘤，罕见地扩散到大脑或垂体。我们描述了多次立体定向放射外科(SRS)在治疗这种罕见疾病的复发性脑转移中的作用。

汗腺癌(Eccrine carcinoma, EC)是一种罕见的皮肤肿瘤，起源于汗腺，占所有皮肤恶性肿瘤的0.005-0.01%。EC常见于60岁左右的老年患者，表现为头部、颈部或四肢的单发结节。尽管EC具有高侵袭性，但很少有EC脑转移的报道。到2022年，共报告了686例EC病例，只有25例(3.6%)患者发生脑转移扩散。我们报告了第一例发生脑和垂体柄迟发性转移的EC患者。尽管最初进行了全脑放疗和全身化疗，但确认脑转移进展后，患者需要重复立体定向放射外科(SRS)来控制复发性脑疾病。

材料与方法:

通过回顾性病历复习获得本报告的详细信息。本研究仅在对医疗病史研究IRB下进行，并且未获得患者的知情同意。患者女性，59岁。在接下来的13年里，患者发生多发脑转移，之后因颅外疾病接受了全身化疗，之后接受了初始分割全脑放疗（ initial fractionated whole brain radiation therapy ）。由于反复出现新的脑部疾病，共进行了3次SRS治疗，治疗了50个脑转移瘤和1个垂体转移瘤(PM)。患者在初次手术切除后13年死于进展性全身癌症扩散。

病例示范

一例59岁女性行右顶叶头皮汗腺癌（EC）手术切除。5年后，患者出现右颈部淋巴结肿大和疲劳。颈部探查发现4个淋巴结受累，肿瘤延伸至邻近的纤维脂肪组织和骨骼肌（ Neck dissection disclosed involvement of four lymph nodes with extension of the cancer into the adjacent fibroadipose tissue and skeletal muscle.）。磁共振成像分期对比增强(MRI)显示多个临床无症状的脑转移。给予分次全脑放疗(WBRT, 35 Gy，分25次)，并辅以三个周期的紫杉醇和卡铂姑息性化疗（ three cycles of palliative chemotherapy with Paclitaxel and Carboplatin）。WBRT后3个月，重复成像显示新的颈部和肝脏转移，并减少脑部扩散。患者开始口服卡培他滨(500 mg片剂，Bid)，维持27个周期，超过32个月。

在患者出现癫痫发作、胃肠道毒性和周围神经病变后，化疗持续9个月。患者服用抗惊厥药物以防止局部癫痫发作。WBRT后41个月，正电子发射断层扫描(PET)和MRI显示广泛的骨、肺、纵隔和20个先前未经治疗的转移性脑肿瘤。患者使用(Elekta AB,)Leksell伽玛刀进行两阶段SRS。每个肿瘤接受最小边缘剂量16Gy(1期:10个肿瘤，边缘剂量:16Gy，累积肿瘤体积0.55 cc;2期:10个肿瘤，边缘剂量:16 Gy，累积肿瘤体积:0.36 cc;表1;图1)。SRS治疗后，患者接受了9个额外周期的卡培他滨治疗。骨转移用附加的分割放射治疗。

患者神经系统保持稳定19个月，直到她报告疲劳、意识混乱和定向障碍（ fatigue, confusion, and disorientation）。增强MRI检测到16个新的转移性脑肿瘤，需要附加的SRS(16个肿瘤，边缘剂量:16 Gy，累积肿瘤体积:1.43 cc;图2)。她的神经症状在短期口服皮质类固醇后得到缓解。患者在第二次SRS后重新使用卡培他滨3个周期。

第二次SRS治疗后5个月，患者发现右侧颈部肿瘤复发。病人接受了放射治疗(37.5 Gy, 15次分割)，并在她选择永久停止化疗之前恢复了两个额外的卡培他滨周期。

在第二次SRS治疗后12个月，患者报告体重减轻和不适。脑MRI显示14个新转移，包括垂体柄转移。未发现视力或内分泌功能障碍。患者随后接受了新的脑转移的额外SRS手术(13个肿瘤，边缘剂量:16 Gy，肿瘤体积:0.904 cc)，包括一个垂体柄转移(13 Gy边缘剂量，肿瘤体积:0.183 cc;图3)患者在首次头皮手术后13年，WBRT后8年，SRS第一次治疗后4.5年死于进行性全身疾病。她的临床病程概述见图1。

表1。既往应用SRS治疗EC脑转移的报道。

表2。肿瘤特征和每个SRS疗程的治疗参数。

图1。(A) SRS治疗期间的患者历史时间表。(B) 第1、2和3次SRS 治疗的代表性剂量计划的轴位、冠状位和矢状位视图。由于多发性脑转移间隔2周，第一次SRS 治疗分2阶段治疗。

图2。(A)在随访6个月和12个月时，SRS对肿瘤的成功反应。(B)局部进展的肿瘤经反复SRS治疗成功。

图3。SRS治疗垂体柄转移期间的T1 (A-C)和T2 (D-F)加权磁共振成像。未发现视力或内分泌功能障碍。

讨论：

汗腺癌（EC）是一种罕见的皮肤肿瘤，发病率为<0.28 / 10万人。有关EC扩散到大脑和垂体的经验是有限的。在本报告中，我们描述了一例尽管有最初的WBRT和全身化疗，但患者出现了全身进展的EC患者的13年生存，并在大脑和垂体中出现多发性转移性肿瘤。她随后出现了新的脑转移瘤和垂体转移瘤，对重复SRS有反应。通过向靶病灶提供精确的高剂量辐射，并迅速向周围实质释放辐射，SRS减少了对邻近大脑结构的辐射损伤（By delivering a precise high dose radiation to a target lesion with rapid radiation fall-off to the surrounding parenchyma, SRS reduces radiation injury to adjacent brain structures）。

SRS目前作为主要治疗方案或每年在数千名患者中作为辅助方式使用SRS治疗颅内恶性转移的1年局部肿瘤控制率在80% - 95%之间，取决于原发肿瘤类型。在本例中，50个肿瘤中有47个在4.5年的疗程中对SRS治疗成功反应，局部肿瘤控制率为94%。3个肿瘤在初始SRS治疗后平均19个月出现进展。这些局部进展性肿瘤经重复SRS治疗成功。

鉴于转移性脑EC相关报道的稀缺，我们发现患者转移扩散到垂体的发展极为罕见。转移性垂体疾病，不管原发疾病是什么，只发生在所有颅内转移的0.4%。最常见的转移到垂体的肿瘤是肺癌(30%)，乳腺癌(20%)和肾细胞癌(10%)。许多垂体转移(PM)患者最初无症状，只有10%的患者有神经系统症状然而，多达70%的患者可能患有部分尿崩症，30%的患者表现为抗利尿激素分泌不当、肾上腺功能不全和/或甲状腺功能减退综合征。由于垂体靠近视觉器官和海绵窦，晚期和大肿瘤患者可能会出现复视、视力丧失和头痛。对于垂体转移癌的治疗，目标是实现肿瘤控制，同时最大限度地减少对视神经和视交叉的辐射下降。在该患者中，垂体柄肿瘤测量为0.183 cc，并按45%等剂量线，使用13 Gy的边缘剂量进行治疗。使用选定的伽玛刀扇区的射线束通道阻塞来最小化传递到视觉器官的辐射剂量。视交叉处受照的最大辐射剂量为10 Gy，平均辐射剂量为4.6 Gy。患者在出现PM时没有任何视觉或垂体功能障碍。PM接受SRS治疗17个月后，患者无视力障碍、垂体功能障碍及颅神经麻痹。

基于令人困惑的指南，一些中心和第三方付款人（some centers and third-party payors）仍然限制SRS治疗1-4个脑转移瘤的患者。新出现的证据表明，影响SRS治疗后预后和总体结果的是累积转移性脑肿瘤体积，而不是转移瘤的数量。Routman等发现，脑转移瘤的数量并不是SRS治疗后患者生存的重要预测因素。Chang等回顾了323例接受SRS治疗的脑转移瘤患者，发现颅内1-5、6-10、11-15和> 15个转移瘤患者组的生存率无显著差异。在最近的一项体积匹配比较中，对有>20个肿瘤的患者与单次SRS治疗的单发脑转移瘤患者进行了比较，Wei等报告说，与单发肿瘤患者相比，有20个肿瘤的患者每个肿瘤都有明显较好的局部肿瘤控制，总体生存期相似在4.5年的时间里，患者共对50个脑转移进行了SRS治疗，其中47个肿瘤(94%)通过单次SRS治疗成功控制，3个局部复发肿瘤(6%)通过重复SRS成功治疗。

对于有局部肿瘤进展的患者，重复SRS显示出高的肿瘤控制率和低的放射副反应(AREs)。然而，在SRS剂量计划过程中应谨慎，以尽量减少AREs。虽然发生ARE的机制是一个活跃的研究领域，但仍不清楚，对于局部复发性脑转移瘤的重复SRS患者或先前接受全脑放疗的患者，应考虑低边缘剂量，以最大限度地减少AREs。辐射暴露几天或几周内会发生早期/急性AREs,经常呈现瘤周脑水肿的形式,通常是可逆的。晚期放射副反应可能在治疗后数月至数年发生，表现为放射性坏死。与早期副作用相比，稍后发生的AREs更有可能出现不可逆症状，可能需要手术切除。在我们的病例中，每次SRS治疗中接受的平均全脑照射剂量从0.7到0.9Gy不等。肿瘤周围的聚焦照射只产生整个大脑的总体平均照射剂量可以忽略不计，这导致了低的AREs率。

我们发现了25例先前报道的EC脑转移病例。Gupta 等在一篇关于EC合并脑和脊髓扩散的文献综述中报道了原发性疾病诊断到脑转移的时间为1.5-21年，中位4.5年，表明EC患者发生脑转移的时间较长。在目前的文献中，共有6项研究报道了使用放射治疗或SRS治疗EC脑转移(3例WBRT, 3例SRS;表1). EC脑转移对SRS和放疗的反应因病例而异，很少有报道提供手术细节，这使得建立EC脑转移治疗指南具有挑战性。

在使用SRS治疗EC脑转移的三项研究中，SRS治疗后的平均随访时间在3 - 48个月之间，初步诊断后的随访时间在48 - 99个月之间。最近，Noda等报道了一例EC患者的3个脑转移瘤接受了边缘剂量为22 Gy的伽玛刀SRS治疗，2个肿瘤在SRS 治疗9个月后出现局部治疗失败。在我们的病例中，使用16Gy边缘剂量治疗，50个脑转移瘤得到成功控制，并实现了94%的局部肿瘤控制率(表2)。尽管边缘剂量处方相对保守，76%的肿瘤接受了90%的18 Gy或较高的辐射覆盖，中位18 Gy覆盖率为94%的肿瘤。3例局部进展的肿瘤均成功地通过重复SRS治疗，边缘剂量为16 Gy。该患者在边缘剂量为13Gy的情况下成功控制了PM，在最后一次影像学随访中，肿瘤没有出现局部进展。

结论:

由于汗腺（EC）脑转移的罕见性，目前尚无标准的治疗模式。采用多模式治疗方案(包括局部切除原始皮肤肿瘤，随后进行放疗、全身化疗和3次SRS治疗)，该罕见病例有可能长期生存。

SRS可能是EC控制脑和PM的有效治疗选择。由于这种肿瘤的罕见性，目前对SRS治疗汗腺癌脑转移的边缘剂量尚无共识。这项研究表明，16Gy的边缘剂量在实现94%的局部肿瘤控制率方面非常有效，复发性疾病可以对重复手术做出反应并延长生存期。