阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，会导致记忆和认知功能进行性下降。目前AD的发病机制是β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，导致小胶质细胞激活、突触缺乏和神经元丢失。凝溶胶蛋白（GSN）基因是一种钙调节的肌动蛋白调节蛋白，在功能上参与炎症反应、细胞运动、细胞凋亡和癌症发展。先前的研究发现，GSN可以与β-淀粉样蛋白结合，抑制β-淀粉样蛋白产生的毒性，并保护细胞免受细胞凋亡和活性氧的影响，因此GSN可能与AD有关。然而，GSN基因中基因型-表型的异质性以及GSN移码突变在AD发病机制中的作用尚不清楚。

通过全基因组测序共筛查1192例AD患者和1403例对照人群，并招募884例AD患者进行验证。血浆GSN检测是在禁食过夜后使用标准静脉穿刺方案收集静脉血样，然后血浆在1000rpm和4°C环境下离心10分钟并在30分钟内将其收集，再通过GSN ELISA试剂盒检测血浆GSN水平。脑脊液样本是根据国际指南收集的，样品在4°C下离心10分钟并储存在-80°C环境下。脑脊液GSN水平通过GSN ELISA 试剂盒检测。脑脊液AD生物标志物由经验丰富的技术人员在样品采集后1周内使用ELISA试剂盒进行检测。

本研究纳入1192名AD患者（63.93±11.18岁）和1403名认知正常对照（67.78±7.51岁）。AD患者的简易精神状态检查（MMSE）评分为（11.66±7.27），显著低于对照组（27.53±1.73，p<0.001）。

结果显示，共诊断出6例伴有GSN两个移码突变（P3fs和K346fs）的AD患者(0.50%，6/1192)。此外，在验证队列中发现13例具有GSN移码突变的AD患者(1.47% ，13/884)。体外实验表明，P3fs和K346fs突变均导致GSN抑制β-淀粉样蛋白毒性的功能丧失。

为了探讨血浆GSN水平是否是AD的潜在生物标志物，共有124例无GSN突变的AD患者（65.19±9.27岁）和103例认知未受损的对照受试者（65.99±7.89岁）进行了血浆GSN检测。结果表明，AD患者的血浆水平高于GSN（p=0.001）（图1）。此外，GSN水平随病程和认知功能下降先升高后降低。

图1

本研究发现GSN移码突变与AD的发病机制有关，并提出了GSN基因的基因型-表型异质性，其中错义突变导致芬兰式家族性淀粉样变，而移码突变导致AD。GSN水平在散发性AD早期升高并具有保护作用，而在移码突变患者或晚期疾病患者中，GSN水平下调并导致疾病的发展或加重。