异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤是50岁以下患者中最常见的成人原发性恶性脑肿瘤，主要包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤。IDH突变胶质瘤，大部分是以30岁为发病高峰年龄。

在美国，弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的发病率随着年龄的增长而增加，在30至34岁之间达到高峰，在40至44岁之间达到峰值，发病率随后随着年龄的增加而下降。IDH突变型胶质瘤的发病率男性高于女性，唯一公认的胶质瘤发生的环境风险因素是电离辐射。

IDH突变包含IDH1突变和IDH2突变。IDH1突变一般是IDH在132（IDH1R132H）处的组氨酸替代了精氨酸，这种功能获得突变破坏了线粒体里产生的异柠檬酸向α-酮戊二酸（α-KG），反而产生了大量的“癌代谢物”D-2-羟基戊二酸盐（D-2HG）。

D-2HG干扰TET和JmjC-KDM双氧酶的正常活性可以分别破坏DNA和组蛋白甲基化模式，从而破坏表观遗传状态。事实上，IDH突变型胶质瘤表现出一种泛DNA甲基化的特征，称为胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。DNA甲基化可以理解为致癌基因启动，抑癌基因失灵。DNA甲基化通过多种机制促进胶质瘤的发生。

CCCTC结合因子（CTCF）结合位点的DNA甲基化可导致PDGFRA（一种研究成熟的胶质瘤致癌基因）的异常激活。这个癌基因的激活会导致血管增生，以及肿瘤在脑内的侵袭和转移。

包括星形细胞瘤和少突胶质瘤在内的IDH突变型胶质瘤属于弥漫性浸润性肿瘤。弥漫性星形细胞瘤分为2级、3级、4级，少突胶质瘤分为2级、3级。

需要注意的是IDH1或IDH2热点突变经常伴有ATRX和TP53突变。ATRX是抑制端粒酶延长（ALT）的，合并ATRX突变会导致端粒酶延长变多，容易从2级变成3级，3级变成4级。TP53是抑癌基因，它主要控制细胞周期和DNA损伤修复，如果TP53突变了，肿瘤细胞周期会加速分裂，DNA损伤修复困难，就产生了新的癌基因。有时候IDH1/2突变合并ATRX和TP53突变，也是预后不好的因素。

如果2级、3级出现了CDKN2A/B的纯合缺失，会导致肿瘤直接分类为4级星形细胞瘤。

【1p/19q】1号染色体的整个短臂以及19号染色体的一个长臂的缺失是少突胶质瘤的特征。19q上剩余的CIC等位基因编码“毛细血管蛋白同源物”，在大约一半的少突胶质肿瘤中失活。

【TERT】大多数少突胶质瘤也通过获得TERT基因启动子的突变而表现出异常的端粒酶活性，使肿瘤细胞克服细胞衰老，允许无限复制。TERT突变和低级别胶质瘤在一起，是预后比较好的因素；TERT突变和胶质母细胞瘤在一起，是预后比较差的因素，一旦早期启动以后，就从克隆阶段变成干细胞阶段，导致肿瘤不断繁殖。

【ATRX】IDH突变的星形细胞肿瘤通常在ATRX基因中有失活突变，ATRX编码染色质重塑。ATRX失活通过端粒的选择性延长（ALT）促进端粒维持。ATRX突变和TERT基因启动子的突变不能同时存在，ATRX丢失会促进端粒延长，从而导致肿瘤细胞无限繁殖。所以，ATRX丢失了也是预后不好的一个因素。

在肿瘤进展过程中，IDH突变型胶质瘤可以获得额外的基因组损伤，这些损伤集中于RTK、MYC和RB通路的激活。越来越多的证据表明，治疗会导致一些基因组改变。

替莫唑胺治疗（TMZ）导致与DNA错配修复基因获得性缺陷相关的高突变表型。经TMZ治疗后的少突胶质瘤和星形细胞瘤中，最终分别有60%和30%的人出现这种超突变，尽管其有耐药的可能性，但与单独放疗相比，在放疗中加入替莫唑胺的益处大于风险，并可以提高生存率。

影像诊断可以精准的确定胶质瘤的位置、肿瘤的放射学特征和肿瘤的代谢特征。

MRI：IDH突变型胶质瘤通常位于额叶，其特征是T2加权和T2 FLAIR图像中具有高信号的扩张性病变。

CT、SWI：少突胶质瘤更常累及皮质，在计算机断层扫描（CT）或敏感性加权成像（SWI）上识别钙化对这些肿瘤具有高度特异性。

MRS：肿瘤的独特代谢特征，越来越多地用于诊断和反应评估。癌代谢物D-2HG在肿瘤内累积到非常高的浓度（1-50mM），其数量级高于野生型水平，观察D-2HG信号的变化，以监测某些临床环境中的治疗反应，这证明了这些肿瘤的浸润性，以及对标准T2加权序列进行的评估可能低估了肿瘤大小的事实。

IDH突变型胶质瘤在影像学上最常表现为单一病灶，尽管其弥漫浸润性生长模式，但有大量证据表明最大安全切除是有益的。手术切除的目的：①获得组织标本及建立组织诊断；②为分子检测和分子病理整合诊断提供基础；③切除彻底可以降低癫痫发作频率。

切除越多也会导致一个问题：导致神经功能障碍。目前，胶质瘤手术已经能结合一系列先进的辅助技术，通过术前多模态的核磁共振、术中磁共振等设备和技术，支持外科手术在保留患者神经功能的同时，最大限度的安全切除。级别越高的医院，多模态的手术室、多模态的影像检查都可以应用。

需要注意的是，在所有情况下，应在手术后24-48小时内获得带对比度的术后脑部MRI，记录切除范围，并提供术后基线。如果手术没切干净，或者在对放疗或化疗没有长期反应的情况下可以进行再次切除，具体要结合情况来判断。

对于脑胶质瘤，手术是基础治疗，放疗是不可或缺的重要辅助治疗手段，低级别胶质瘤接受术后放疗的总体生存率高于仅接受不完全切除的患者。放疗剂量大于60Gy时，放射性损伤的发生率更高。

• 对于2级IDH突变型胶质瘤的治疗，建议的放射剂量为45-54Gy，分为25-30次（1.8-2.0Gy单次）；

• 对于3级和4级IDH突变型胶质瘤，建议的总照射剂量包括59.4Gy或60Gy，分别以1.8Gy或2.0Gy的单次剂量照射。

做完放射治疗后可能会出现一些不良反应，如假性进展，即治疗导致MRI对比度增强，模仿肿瘤进展，可以在IDH突变型胶质瘤患者中观察到，在放疗完成后3至78个月达到峰值。迟发性损伤（如放射性坏死），可在治疗完成后数月内发生。其他损伤（如放疗后中风样偏头痛发作）可以在数年后出现。接受照射剂量大于54Gy的少突胶质瘤患者比星形细胞瘤患者发生放射性坏死的风险更高。

另外，质子放疗对于IDH突变的少突胶质细胞瘤以及IDH突变的弥漫性星形细胞瘤2级-3级患者可推荐，以保护受放疗影响的非受累脑区（视神经、视交叉、垂体和海马）。但是质子治疗价格比较昂贵，可根据自己的经济情况进行选择。

（1）2级IDH突变型星形细胞瘤/2级少突胶质瘤

在NRG肿瘤学/RTOG 9802试验中，251例“高风险”（年龄>40，任何切除量或年龄≤40，次全切除）WHO 2级胶质瘤患者（使用世界卫生组织2021之前的标准），随机分配至接受术后单纯放疗(RT)或RT联合6个周期的PCV方案（丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱）化疗。

对纳入RTOG 9802的合格患者中42%（106/251）的肿瘤进行事后基因组分析中，所有IDH突变亚组，无论其编码缺失状态如何，似乎都受益于RT+PCV。

• 对于少突胶质瘤患者（n=37，1p/19q共缺失），RT+PCV组未达到中位OS（总生存期），而仅RT组为13.9年（HR 0.21；P=0.029）；

• 对于IDH突变型星形细胞瘤患者（n=43，1p/19q未编码缺失），RT+PCV组的中位OS（总生存期）为11.4年，而单独RT组为4.3年（HR 0.38；P=0.013）。

CODEL研究：与RT和RT+TMZ相比，单独TMZ与显著缩短的PFS（无进展生存期）相关。

在IDH突变型胶质瘤患者中，RT和化疗仍然是标准方法。对于2级胶质瘤患者，可以延迟RT。

（2）3级少突胶质细胞瘤

EORTC 26951和RTOG 9402两项试验研究了在组织学定义的3级少突胶质瘤患者中，在RT中加入PCV的益处。在EORTC 26951中，RT后给予PCV×6周期；在RTOG 9402中，在RT前给予PCV×4周期。在这两项研究中，IDH突变型和1p/19q共缺失型肿瘤患者以及在联合治疗组治疗的患者的中位OS显著延长。

• RTOG 9402：PCV+RT的中位OS为13.2年，RT为7.3年；

• EORTC 26951：RT+PCV的中位OS为14.2年，RT为9.3年。

但PCV强化治疗方案出现了显著的毒性，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的《CNS肿瘤指南》建议，按照EORTC 26951研究的要求，对患者进行RT治疗，然后进行6个周期的PCV治疗。

（3）3级IDH突变型星形细胞瘤

CATNON试验（EORTC 26053-22054）研究了替莫唑胺与RT同时使用、在RT后使用或两者同时使用的益处。结果提示，在IDH突变3级星形细胞瘤亚群中，与未使用替莫唑胺相比，RT联合替莫唑胺提高了患者总生存期[中位OS 78个月vs. 117个月]。

CODEL试验最初设计用于比较单独RT、RT+TMZ（替莫唑胺）或TMZ单一疗法对新诊断的1p/19q编码缺失3级少突胶质瘤患者的疗效。尽管试验人群较少，但在接受TMZ单药治疗的患者中观察到的PFS（无进展生存期）明显短于RT，这表明TMZ单用疗效较差。

肿瘤复发以后，还是要做基因检测。除了常规的手术切除并且进行组织活检以外，明确病理性质后推荐临床试验，但是放疗化疗还需要做。根据什么来选择临床试验呢？

【利用聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂】：在临床前模型中，IDH突变型胶质瘤对PARP抑制剂敏感，病例研究表明，PARP抑制剂可能对IDH突变型胶质瘤有活性，作为患者的单一疗法。

【用去甲基化试剂靶向】：①ASTX727是一种口服药物，含有DNA甲基转移酶（DMNT）抑制剂德西他滨和西咪唑啶，可降低全身德西他宾代谢。②DNMT抑制剂5-氮杂胞苷已在一项复发IDH突变胶质瘤2期临床试验中进行研究。

【CDK4/6抑制剂】：肿瘤抑制基因CDKN2A/B的纯合子缺失在复发期的IDH突变型胶质瘤中经常被观察到，其与之前的放疗有关。

对于免疫治疗考虑重要的是，IDH突变型胶质瘤显示出减少的T细胞浸润。

【临床试验（NCT04056910）】：为了逆转D-2HG介导的T细胞抑制，该试验正在评估在复发性IDH突变型胶质瘤患者中结合IDH1抑制剂和抗PD-1免疫检查点抑制剂（ICI）的策略。

【疫苗】：典型的IDH1突变，R132H，代表了疫苗治疗策略的一种有吸引力的克隆新抗原。针对IDH1 R132H突变的两种疫苗目前正在进展性IDH突变胶质瘤患者中进行评估。

IDH突变基因组分析结果改进了分类系统，更准确地预测临床行为、治疗反应和预后。但目前的标准治疗方案依然是包括放疗和化疗的常规疗法。治疗决策仍然严重依赖于大型随机临床试验产生的数据。

陶荣杰教授指出，治疗策略选择上：最大限度的手术切除，进行组织病理和分子病理整合诊断，再做放疗。对第2级一定要慎重选择，是不是延期放疗、延期化疗，但3级放疗化疗对生存是获益的，4级是不是同步再加抗血管等等也需要进行探讨。

此外，陶教授也提到患者层面未来方向的一些设想，包括用IDH抑制剂、免疫疗法或其他新疗法取代前期放射治疗等等，还有一定要做单基因测序。