弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变(Diffuse midline glioma, H3 K27-altered)是一类好发于中枢神经系统中线结构的儿童型高级别弥漫性胶质瘤,常累及桥脑(Diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG)、丘脑、脊髓等神经系统核心功能部位,手术切除难度极大,患者预后极差,2年生存率不足10%,伴有广泛软膜播散转移的晚期患者中位生存期更短,仅有约1.6-3.8个月。数十年来,基于手术和放化疗的传统治疗未有突破,全球大量的基础研究和临床实验尚未能给此类患者带来显著的临床增益。
北京时间2023年1月20日,清华大学章薇团队在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(影响因子IF=38.1)在线发表封面文章“Diffuse midline glioma treated with epigenetic agent-based immunotherapy”(基于表观遗传学药物的免疫疗法治疗弥漫性中线胶质瘤)(图1)。该研究首次报道了运用表观遗传学药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他(Panobinostat)和组蛋白甲基转移酶抑制剂他泽司他(Tazemetostat),联合免疫检测点PD-1抑制剂帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab),治疗伴有广泛软膜播散转移和/或复发弥漫性中线胶质瘤患者,取得了显著临床疗效。
图1. 本研究获选为2023年2月期STTT封面文章
作为H3K27改变中最为常见的类型,H3K27M,即组蛋白H3第27位赖氨酸(简写为K)至甲硫氨酸(简写为M)突变,是经典的“致癌组蛋白”(oncohistone)突变,由2018年拉斯克奖(Lasker Prize)得主,美国洛克菲勒大学(Rockefeller University)的C. David Allis教授(1951-2023)提出并揭示了其致癌分子机理。H3K27M突变所致的表观遗传学改变(epigenetic alternation),以H3K27位点三甲基化全局下调和乙酰化上调为其鲜明特征,是驱动弥漫性中线胶质瘤发生与恶性进展的核心要素。已有研究表明,表观遗传学药物在杀伤肿瘤的同时可增强或激活机体抗肿瘤的免疫反应。然而,相比于传统治疗,不论作为单药或是联合药物使用,表观遗传学药物尚未能给胶质瘤患者带来生存期增益,更为值得关注的是,其与免疫疗法的联用,尚未在弥漫性中线胶质瘤患者中开展临床研究。
“解铃还须系铃人”,研究者团队提出的科学问题是:靶向H3K27位点三甲基化降低和乙酰化上调,继而联合免疫治疗,能否为此类肿瘤患者的临床获益带来一线曙光?
非突变表观遗传重编程,近期被认定为癌症十四大特征中的一个全新特征维度。但表观遗传学药物的单独使用尚未在胶质瘤患者中取得预期疗效:组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他的获批适应症为多发性骨髓瘤,研究表明帕比司他可穿透血脑屏障,是一种有望治疗弥漫性中线胶质瘤的药物,但在复发胶质母细胞瘤和间变型胶质瘤中,帕比司他联合贝伐珠单抗并未能显著改善患者的6个月无进展生存率,临床试验因未达到主要终点而止步于II期(参见原文附件文献6);接受帕比司他治疗的一位脊髓原发伴有软膜播散转移的弥漫中线胶质瘤患者,其总体生存期仅为6个月(参见原文文献3)。在本研究中,研究者也观察到帕比司他联合贝伐珠单抗在脊髓复发弥漫性中线胶质瘤晚期患者中具有一定的抗肿瘤疗效,但未能阻止肿瘤颅内转移的恶性进展(原文附图15)。组蛋白甲基转移酶抑制剂他泽司他最初获批用于治疗上皮样肉瘤,目前尚未在胶质瘤患者中开展任何实验性研究。本研究是首次报道将他泽司他作为表观遗传学药物的一种,应用于弥漫性中线胶质瘤患者的临床治疗。与此同时,术后给予免疫检测点PD-1抑制剂治疗,未能给胶质母细胞瘤和具有高突变负荷的胶质瘤患者带来显著的临床获益;此外,用PD-1抑制剂治疗伴有软膜播散转移的恶性肿瘤患者,其中位生存期仅为3.6个月(参见原文文献5)。目前研究认为,免疫治疗在胶质瘤患者中的疗效不如预期,可能与中枢神经系统肿瘤内高度抑制的免疫微环境、肿瘤浸润性淋巴细胞缺乏等因素密切相关。本研究不仅首次报道了免疫检测点PD-1和CTLA-4抑制剂在弥漫性中线胶质瘤患者中的联合应用,更为表观遗传学药物联合免疫疗法为胶质瘤患者带来临床获益的可能性与可行性,提供了初步探索的数据与经验。
综上所述,清华大学章薇团队通过以弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变的表观遗传学特征为治疗切入点,靶向H3K27位点的三甲基化全局下调和乙酰化上调,通过“欲将取之,必先与之”的治疗策略,运用表观遗传学药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂,联合免疫检测点PD-1和CTLA-4抑制剂,在治疗伴有广泛软膜播散转移和/或复发弥漫性中线胶质瘤伴H3K27改变患者中,取得了显著的临床疗效。该治疗策略不仅为此类患者的临床治疗提供了新思路与新范式,更有望拓展应用至更多以表观遗传学异常驱动的恶性肿瘤之中。
本论文的通讯作者为清华大学章薇,现任清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员、清华大学临床医学院助理教授、北京清华长庚医院神经外科副主任医师。本研究得到清华大学医学院李海涛教授课题组和西湖大学郭天南教授课题组的大力支持,复旦大学吴劲松教授为本研究提供了重要帮助。北京清华长庚医院神经外科主治医师荆林凯,清华大学医学实验班2015级钱智泓同学,清华大学临床医学院2021级博士生高强为本文的共同第一作者。
通讯作者简介
章薇 副主任医师
清华大学附属北京清华长庚医院
清华大学博士研究生导师。现任清华-IDG/麦戈文脑科学研究院研究员;清华大学临床医学院教研系列助理教授;清华大学附属北京清华长庚医院神经外科副主任医师。
擅长以微创手术治疗神经外科各种常见疾病,尤以神经系统肿瘤为特色。领衔清华大学弥漫中线胶质瘤多学科诊疗团队,是清华大学首个以疾病为研究方向,高度融合个体化临床诊疗与基础科研探索的柔性攻坚团队,首创基于表观遗传学药物的免疫疗法治疗弥漫中线胶质瘤,为患者提供“一站式”个体化诊疗,全面涵盖:术前新辅助疗法、微创手术、肿瘤类器官培养与相关基础科学研究、个体化分子诊疗与同步治疗监测、放疗、康复、心理复健与支持。
曾获评“中国首届神经内镜手术视频大赛全国总决赛”冠军(唯一),清华大学临床医学院首届青年教师讲课比赛一等奖(英文组唯一),清华大学第九届青年教师教学大赛一等奖,北京高校第十二届青年教师教学基本功比赛一等奖。
共同第一作者
(由左至右):荆林凯、钱智泓、高强
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