排版 | AiBrain 编辑团队
自2012年起，CellPress细胞出版社就推出了首版年度Neuron最佳论文特刊，并且得到了大家的广泛关注。今年，备受期待的年度最佳论文特刊再度回归。
我们很高兴推出年度Neuron最佳论文特刊（Best of Neuron）第十版，以纪念2022年的神经科学研究。在这一卷中，我们从2021年第四季度到2022年前三个季度发表的文章中，遴选了访问量最高的若干研究和综述文章。在确定何为“访问量最大”的文章时，我们以某篇文章的PDF和HTML全文的请求数量为标准，同时考虑了发表时间以及一系列的研究主题，以便我们的读者能更清楚地了解Neuron的广度和范围。当然，没有一套测量标准能够真正界定某段时间内的“最佳”研究论文，尤其是对新近发表的研究而言，因为科学界可能还没有时间充分认识这些发现的相对重要性。尽管如此，我们相信您仍然会在阅读过程中发现本期特刊内容丰富且令人激动。
本期特刊收录了两篇综述和十篇研究文章，这些文章在过去一年里极大地吸引了Neuron读者的注意力，涵盖了广泛的神经科学领域，包括基础电路生理学、分子神经生物学、神经系统疾病、认知神经科学和神经技术等等。
我们希望广大读者会喜欢这期特刊。您可以通过https://www.cell.com/bestof 在线访问全部Best of Cell Press最佳论文系列特刊；如果您想了解Neuron发表的最新研究发现，请访问https://www.cell.com/neuron/home。
Neuron编辑团队
目录
●联合皮层神经发育：模式，机制及对精神疾病的影响
●ApoE级联假说在阿尔茨海默病及相关痴呆发病机制中的应用
●新型基因编码的ATP探针GRABATP1.0的开发和在体外及活体动物的应用
●呼吸的内感受及其与焦虑的关系
●成人、猕猴和猪的脑内海马和内嗅细胞的转录组分类学和神经源性轨迹研究
●RhoA主导的肌动蛋白致密化限制中枢神经系统损伤后轴突再生和星形胶质细胞反应
●全基因组鉴定肌萎缩侧索硬化症的遗传基础
●皮层-基底节-丘脑-皮层通道在短时记忆中的作用
●通过协同增强内质网蛋白质平衡和运输，挽救帕金森患者神经元中的α-突触核蛋白聚集
●在食物匮乏时哺乳动物新皮层通过调节编码精度来保存能量
●巨噬细胞将线粒体转移到感觉神经元以缓解炎症性疼痛
●去抑制前额叶微回路在社会竞争控制中的动态
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00457-8
人类的大脑经历了长达数十年的皮层发育过程。在儿童和青少年时期，皮层发育的进程从低阶的、负责感觉运动功能的初级、单模态皮层，逐渐进展到高阶的、负责执行控制、社会情感和心理功能的联合皮层。皮层发育的时空模式按照层级化模式进行，遵循一个基于进化的，从感觉运动到联合皮层的皮层组织轴（S-A轴）。这一发育程序被来自多模态人类神经影像学的数据所支持，与神经可塑性相关的神经生物学事件是层级化展开的。关键的是，这种发育程序有助于增强低阶和高阶区域之间的特征变化，从而赋予大脑的联合皮层以独特的功能特性。越来越多的证据表明，较晚成熟的联合皮层内的长期可塑性，一方面代表了人类发育程序中的决定性特征，另一方面也为各种发展性精神疾病带来了风险。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00229-X
载脂蛋白E基因（APOE4）的ε4等位基因是阿尔茨海默病（AD）和其它几种神经退行性疾病，包括路易体痴呆（LBD）的重要遗传风险因素。三个APOE等位基因编码仅在氨基酸位点112和158处产生彼此不同的蛋白质亚型：ApoE2（C112，C158）、ApoE3（C112，R158）和ApoE4（R112，R158）。目前尚不清楚三种亚型的ApoE序列之间的微小氨基酸差异如何与其对衰老和疾病相关途径的深远影响相联系。基于此，研究者提出了一个关于AD和年龄相关认知衰退的新型“ApoE级联假说”。该假说指出ApoE的生物化学和生物物理特性影响细胞和系统水平的一系列事件，最终影响包括AD在内的与衰老相关的致病条件。通过解决级联反应的生化阶段，靶向ApoE的治疗干预可能会更加有效。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00988-0
腺苷5'-三磷酸（ATP）是一种通用的能量储存分子，在中枢和外周神经系统中都起着至关重要的作用，实时直接测量细胞外ATP的能力将有助于我们对其生理功能的理解。本文开发了一种基于GPCR激活的灵敏ATP探针，称为GRABATP1.0。在几种细胞中，GRABATP1.0探针对细胞外ATP具有强大的荧光响应。该探针能够在亚秒级别响应胞外ATP浓度的变化，其ATP亲和力在几十纳摩尔的范围内，并可用于亚细胞分辨率的ATP释放定位。研究者使用该探针监测了各种体外和体内条件下的ATP释放，包括原代培养的海马神经元中刺激引发和自发的ATP释放、活体斑马鱼模型中损伤诱导的ATP释放，以及小鼠皮层中单个星形胶质细胞中脂多糖（LPS）诱导的ATP释放。因此，GRABATP1.0探针是一种灵敏的多功能工具，可用于监测生理和病理生理条件下的ATP释放和动力学。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00718-2
内感受，即对身体内在生理状况的感知，被认为与焦虑等情感有着密不可分的联系。虽然内感受跨越感觉到元认知的过程，但目前还不清楚焦虑是否与这些处理水平有差异。本文研究了呼吸领域的这个问题，使用计算建模和高场（7T）功能磁共振成像（fMRI）来评估与不同可预测性的吸气阻力动态变化相关的大脑活动。值得注意的是，前岛叶与呼吸相关的预测确定性和预测误差都相关，这表明前岛叶在表示和更新身体模型方面发挥着重要作用。此外，具有低焦虑和中度焦虑特征的个体在预测确定性方面表现出不同的前脑岛活动。对fMRI数据的多模态分析、与呼吸相关的元认知的计算评估和问卷调查表明，焦虑-内感受的联系跨越了从感知敏感到元认知的所有水平，在更高水平的内感受过程中产生强烈的影响。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00866-7
海马-内嗅系统是大脑认知功能形成的重要一环，涉及到时空观念整合以及记忆功能，在许多物种中终生具有神经源能力，并且与阿尔茨海默病的发病几率有着密切的联系。为了研究海马-内嗅脑区的神经源性潜力和细胞多样性，此研究分析了人类、猕猴和猪的五个海马-内嗅亚区的单细胞核转录组数据。跨物种综合分析显示，人以外的其它被研究物种——成年小鼠、猪和猕猴神经发生具有强大的转录组和组织学特征，而人类的转录组在神经源性上表现出了与其它物种的差异性。双皮质素（DCX）是一种能够在各类成熟的人类神经元新生成的颗粒细胞标记物。为了探索细胞多样性的物种差异和对疾病的影响，研究者描述了亚区域特异性、转录组定义的细胞类型。值得注意的是，METTL7B的特异表达定义了灵长类动物的脑区亚区内特异性的兴奋性神经元和星形胶质细胞，此特异基因与内质网和脂滴蛋白相关，包括阿尔茨海默病相关蛋白。该结果揭示了塑造海马-内嗅神经发生和功能的细胞类型和物种特异性属性。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00611-5
在成人中枢神经系统（CNS）中，抑制性细胞外环境和神经元内在过程阻止轴突再生。本文通过基因功能缺失等实验确定RhoA通过适应神经元极化过程中设置的机制，将细胞外抑制信号传递给细胞骨架。在神经元中，外界抑制性因子以激活II型肌球蛋白并以微管依赖的方式，促进肌动蛋白聚合以阻断微管伸长并抑制轴突再生；在星形胶质细胞中，RhoA通过激活Yes激活蛋白（YAP）信号，通过不依赖微管的II型肌动蛋白介导肌动蛋白聚合激活YAP信号，抑制星形胶质细胞增生从而促进轴突再生。脊髓损伤小鼠的细胞类型特异性缺失表明，神经元和星形胶质细胞中RhoA同时缺失并不能促进脊髓损伤后轴突再生，只有神经元RhoA特异性缺失时才能刺激轴突再生。该研究数据揭示了胞外抑制性因子如何调节轴突再生，强调了利用细胞类型特异性策略促进轴突再生的重要性，靶向特定细胞的RhoA是一种有前景的治疗轴突再生受限的策略。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)01036-9
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种导致运动神经元死亡的复杂疾病。尽管遗传力估计为52%，但全基因组关联研究（GWAS）发现的位点相对较少。该研究中，作者提出了一种用于分析GWAS汇总统计的机器学习方法（RefMap），该方法将功能基因组学与GWAS汇总统计相结合应用于基因发现。作者通过对源自诱导多能干细胞（iPSCs）的运动神经元进行转录组和表观遗传分析，使用RefMap 确定了690个ALS相关基因，这些基因代表恢复的遗传力增加了5倍。广泛保守分析、转录组分析、网络和罕见变异分析证明了候选基因在健康和患病运动神经元和脑组织中的功能意义。ALS相关的常见和罕见遗传变异的趋同强调了一种新的ALS基因-KANK1。研究发现，在人类神经元中复制KANK1患者突变会导致神经毒性，TDP-43的错误定位是ALS的标志性病理学，这是轴突功能障碍的下游。RefMap为后续研究ALS等运动神经元疾病提供了一个可用于识别复杂疾病风险基因的通用框架。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00577-8
短期记忆背后的持续活动编码感觉信息或指示特定的未来运动，在认知中起着至关重要的作用。尽管进行了广泛的研究，但同一组神经元如何以不同的方式响应以形成选择性持续活动仍然未知。本文报道了皮质-基底神经节-丘脑-皮质（CBTC）回路支持小鼠选择性持续活动的形成。通过光遗传操控特异地激活或抑制基底神经节的主要输出黑质网状部（SNr）到丘脑的投射会影响小鼠的选择偏好性，而不影响选择的执行。这种干扰对前运动皮层（ALM）在高维空间的活动轨迹也有影响，有选择性地调控了编码一个选择而不是另一个选择的神经轨迹。研究者采用多通道电生理技术对SNr进行记录显示，发现SNr神经元的活动可编码感觉、抉择和对错信息，抉择信息在SNr中存在一个热点区域。皮层的抑制可显著降低SNr神经元的选择性。总之，这些结果揭示了CBTC回路的功能，可在短期记忆基础上产生持续性神经信号。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00862-X
神经退行性疾病的特点主要表现为蛋白质稳态的崩溃，正如大脑中不溶性蛋白质聚集物的积累所示，蛋白质的稳态主要涉及蛋白质合成、折叠、运输和降解的平衡，然而目前研究人员尚不清楚聚集物干扰这些通路的分子机制。利用帕金森病（PD）患者自身衍生的中脑神经元来模拟这种疾病，研究者发现聚集的α-突触核蛋白诱导内质网（ER）破裂并降低ER蛋白折叠能力，导致未成熟的溶酶体β-糖脑苷酶的错误折叠和聚集。然而，PD神经元不能启动未折叠蛋白质反应，这表明在ER中感知或转导蛋白质错误折叠信号时存在干扰。小分子增强内质网蛋白平衡机制促进β-糖脑苷酶溶解，同时增强转运改善内质网形态、溶酶体功能，减少α-突触核蛋白。研究表明，聚集的α-突触核蛋白或能扰乱神经元对内质网中错误折叠的蛋白质反应的能力，而且多个蛋白酶分支的协同增强或许能为治疗帕金森疾病带来一定的治疗效果。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00839-4
大脑的运转需要消耗大量的能量。食物匮乏的条件下哺乳动物大脑尤其是皮层网络是否参与以及怎样调节信息加工和能量利用的仍然不清楚。利用全细胞膜片钳记录清醒小鼠神经元的电活动，通过双光子成像技术监测小鼠初始视觉皮层ATP的变化，研究者发现食物限制组小鼠的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）电导降低，突触ATP的使用减少了29%。食物限制组小鼠所减小的AMPAR电流由增加的输入电阻和去极化的静息膜电位补偿，使得尖峰放电单元（spike）发放频率不变。因此，即使食物限制组小鼠神经元以与对照组相似的速率飙升，但在潜在的兴奋性电流上消耗的ATP较少。但是，这种节能的策略是以牺牲精细编码为代价的。食物限制增加了亚阈值的可变性，导致spike输出拓宽了32%，使得视觉辨别力的编码精度降低。这种编码精度的降低与脂肪量调节激素瘦素水平的降低有关，可通过补充外源性瘦素来恢复。研究结果表明，代谢状态动态地调节新皮层以编码精度的能量消耗 。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00969-7
目前，炎性疼痛的缓解通常被认为是炎症消退的直接结果。然而，在相当一部分炎症性疾病患者中，炎症缓解后并不能减轻疼痛，而是导致慢性疼痛。迄今为止，对于炎症性疼痛的消退机制尚未被很好地阐明。本文证实巨噬细胞通过将线粒体转移到感觉神经元，从炎症部位积极地控制炎性疼痛的缓解。在小鼠炎性疼痛缓解过程中，M2型巨噬细胞浸润了包含感觉神经元的背根神经节，与此同时感觉神经元中的氧化磷酸化得以恢复。疼痛的缓解和线粒体的转移依赖于巨噬细胞上CD200受体（CD200R）以及感觉神经元上iSec1（CD200R的非典型配体）的表达。该研究揭示了一种主动解决炎性疼痛的新机制，同时表明炎性疼痛的缓解与炎症的缓解无关。
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https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00864-3
社会竞争是决定个人社会地位的关键因素。背内侧前额叶皮层（dmPFC）在调节社会竞争中至关重要，但目前尚不清楚信息是如何在其局部网络中处理的。本文用光遗传的方法发现，激活dmPFC中的兴奋性锥体神经元（PYR）和血管活性肽（VIP）神经元，或者抑制小清蛋白（PV）中间神经元神经元能让小鼠在钻管测试中表现出更多的推挤行为，使得原本弱势的小鼠获得胜利。获胜行为与dmPFC中以VIP神经元作为起始，并在PYR神经元和PV神经元中持续升高的连续钙活动有关。使用双色微型双光子显微镜（MTPM）结合光遗传操作证实，激活VIP神经元直接导致清醒小鼠PYR和PV神经元出现两阶段活动模式：快速的抑制以及随后的激活。研究首次提出了由VIP-PV-PYR神经元组成的dmPFC去抑制微环路调控社会竞争行为的神经环路模型。
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