【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到广州医科大学附属六院的关靖宇教授，为我们解读并分享最新发表在JAMA Network Open的有关颈髓损伤后行神经移位术的一项单中心前瞻性队列研究成果。
一、研究概述
脊髓损伤（SCI）会导致慢性损伤和残疾，其中50%的创伤性SCI部位在颈椎，造成上下肢不同程度的运动和感觉丧失，从而导致四肢瘫痪。手功能的改善是四肢瘫痪患者最优先考虑的事情之一，即便是手臂或手的部分控制能力的提高，也会对其功能独立性和生活质量产生深远的影响。恢复肘部伸展和手抓握、握紧和松开，可以最大限度地提高活动能力、进食能力、美容能力和自我导尿能力。
在中下颈段SCI中，改善上述功能的一种选择是肌腱移位术；肌腱移位术将残余自主运动功能重新定向到受SCI影响的选定瘫痪肌肉上，允许一对一的供体-受体运动功能交换。另一种恢复功能的选择是神经移位术，目的是让上肢瘫痪的肌肉恢复活力。在四肢瘫痪患者中，神经移位术的基本原理是将起源于损伤区上方的健康近端神经轴突重定向到损伤区尾侧的瘫痪肌肉神经单元上，有效地绕过脊髓的损伤部分。受自主控制的健康轴突从供体神经再生，以恢复对脊髓损伤下方先前瘫痪肌肉的控制。与肌腱移位术不同，神经移位术保留了固有的肌肉骨骼力学优势，不需要长时间的肢体固定。此外，神经移位术利用再生神经的侧枝轴突发芽潜力，使一个运动轴突可以重新支配5个以上的受体运动轴突，从而达到多个肌肉的控制。通过这种1:5的轴突交换，单个供体神经可以重新支配大范围的受体区域，提供极好的控制性和灵活性，并最大限度地减少供体功能的损失。
尽管神经移位术用于SCI的接受度和发展程度越来越高，但其适应症、最佳时机、患者选择和长期临床结果仍然知之甚少。针对这一缺陷，美国华盛顿大学神经外科系的研究团队报告了应用神经移位术改善四肢瘫痪患者上肢功能的最大前瞻性病例系列，相关结果发表在2022年11月28日的《JAMA Network Open》（IF：13.353）上。
2015年9月1日至2019年1月31日期间，共有153名患者接受了资格筛查。国际四肢瘫痪手外科分类（ICSHT）0~4组的患者符合接受神经移位术的条件。术前对患者进行了神经传导与肌电图检查，评估与SCI相关的神经和肌肉完整性。功能性电刺激（Functional electrical stimulation，FES）证实了目标受体肌肉中较低的运动神经元放电。如果患者的病情会限制神经移植后的恢复，就会被排除在外。
最终有22例四肢瘫痪患者（中位年龄36岁[范围18-76岁]；21例男性[95%]和1例女性[5%]）被纳入研究，他们中最常见的SCI原因是机动车碰撞（11例患者[50%]），术前神经损伤程度从C2到C7不等，有19例（86%）属于运动完全性SCI（ASIA损伤量表 A-B级）。此外，在术前，所有受试者均表现为神经肌肉运动功能缺失，供体神经肌肉运动评分为4~5级。
所有患者均接受单侧、双侧或三侧神经移位术，以恢复一侧或双侧上肢功能。神经移位术的选择依据是（1）损伤程度；（2）按ICSHT分组的残余运动功能；（3）运动神经元损伤的电诊断模式。供体神经的选择标准，是具有临床功能运动强度（依据英国医学研究理事会[MRC]量表的4-5级）。恢复目标功能的神经移位配对包括：（1）腋神经后三角肌运动支至尺神经三头肌支来恢复肘部的伸展；（2）径神经旋后肌支至骨间后神经（PIN）来恢复手张开及手指和手腕的伸展；（3）肌皮神经臂支至骨间前神经（AIN）束来恢复收缩和手指的屈曲；以及（4）对于高颈椎SCI（C4节段及以上，ICSHT 0组）患者，使用脊髓副神经（SAN）神经来支配受体肌肉。
术中使用电刺激，以确保供体和受体神经中正常的下运动神经元连接。用纤维蛋白胶增强的8-0尼龙缝线，以无张力的方式吻合神经。在神经移位术后，上肢用吊带暂时固定1周，限制伸展、推伸或拉过肘部或肩部，以保护吻合。制动后，开始职业手部治疗，每天1小时，持续6周，然后每周1次，直到神经移位后24~36个月。受体肌肉在被动运动范围内工作，然后供体联合收缩和重复练习开始增强供者轴突的招募。一旦肌肉显示出神经再支配的迹象（例如，可触及的收缩），就开始以任务为导向的增量阻力训练，以增强皮质再学习和功能使用。
研究者分别在术后2、6、12、18、24、36和48个月对疗效进行了跟踪评价，中位随访期为37个月（四分位距[IQR]25-42个月)。主要结果为MRC分级的运动强度。次要结果包括以下几项评分：
Sollerman手功能测试（SHFT）（范围0-80；分数越高，表明功能越强）；SHFT仅由职业手部治疗师在接受神经移位术以恢复手部功能的参与者中进行。SHFT是一种针对四肢瘫痪的测试方法，用于评估手部进行各种日常生活活动（ADLs）的能力。
密歇根州手功能问卷（MHQ）（范围0-100；分数越高表示功能越好）；MHQ能够单独评估单个上肢，并为上肢疾病患者制定了明确的临床基准。由于几名患者接受了双侧神经移位术，MHQ允许分别对每个上肢进行评估。
臂肩手障碍评分（DASH）（范围0-100；评分越低表示功能障碍得到改善）；DASH已被广泛用于评估卒中和脊髓型颈椎病患者的上肢功能障碍。
36项生活质量评分量表（SF-36）中的第二版生理健康评分（PCS）和精神健康评分（MCS）（范围0-100；评分越高表明健康状况越好）。
此外，研究者定义了基于次要结果测量的最小临床重要性差值（MCID）指标（SHFT，4.9分；MHQ，9.3分；MHQ-ADLS，14.7分；DASH，10.83分；SF-36 PCS和MCS，4分）。
结果显示，术后未见有意义或持久的供体部位运动功能下降。接受神经肌肉运动强度在基线和最终随访之间的差异具有统计学意义。在恢复肘部伸展功能后，7只（70%）上肢运动评分达3级以上，术后三头肌MRC肌力中位数为3级（IQR 2.5~4；P=0.01）。所有使用SAN供体神经重新支配的三头肌都达到了3级或更高的运动等级。在恢复手指和拇指伸展功能后，19只手中有15只（79%）的运动功能达到3级或更高的运动等级（中位中指伸展[指总伸肌（EDC）] MRC 4级；IQR 2~4级；P<0.001；中位拇指伸展[拇长/短伸肌（EPL/B）] MRC 4级；IQR 3~4级；P<0.001）。手指和拇指屈肌力量的改善具有统计学意义。同样，手指和拇指伸肌力量也有所改善。三头肌运动强度在12个月时趋于平稳，此后无明显变化。
总体而言，这些功能的恢复均超过了MCID值，表明四肢瘫痪患者接受神经移位术治疗后获得了具有临床意义的改善。在基线和最终随访期间，SHFT和MHQ评分显著提高。SHFT和MHQ的中位改善分别为5分（95% CI，2-9.5分；P=0.01）和15分（95% CI，8-22分；P<0.001），均大于MCID值。此外，在MHQ上的ADL、工作表现和对手功能的满意度评分上观察到显著的改善；所有指标的改善幅度都大于MCID值。SHFT评分的改善与MHQ总分（rs=0.66）、手功能（rs=0.69）、ADL（rs=0.77）、手功能满意度（rs=0.59）呈显著正相关。末次随访时，DASH中位评分提高13.3分（95% CI，8~21.7分；P<0.001），SF-36 PCS中位评分提高了5.6分（95% CI，1.3~8.2分；P=0.03）。然而，SF-36 MCS评分无明显改善（中位评分2分；95% CI，-3.3~6.6分；P=0.37）。
关于不良事件，1例患者因无关事件在6个月随访期间死亡；1例患者发生脊髓空洞症，影响神经移位术后恢复；1例患者在24个月前失去随访；1例斜方肌供体在移位至三头肌神经后一过性降至中位MRC 3级，并在12-24个月内完全恢复肌力。2例颈阔肌运动分支至三头肌、2例SAN至二头肌和1例SAN至AIN神经移位术失败，即使经过长期随访，患者仍未获得任何功能。在研究期间未观察到其他严重不良事件。
+ + + + + + + + + + +
文章来源
Javeed S, Dibble CF, Greenberg JK, et al. Upper Limb Nerve Transfer Surgery in Patients With Tetraplegia. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2243890. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.43890
二、作者自述
来自美国华盛顿大学神经外科系的研究作者表示：“据我们所知，我们报告了迄今为止对创伤性颈椎SCI中神经移位术最全面的长期研究。首先，我们的结果表明，SCI后的神经移位术促进了运动恢复以及功能独立。第二，在颈椎SCI的神经移位术方案中，旋后肌至PIN和SAN以及腋神经至三头肌的神经移位术与臂肌至AIN的神经移位术相比，提供了一致的运动恢复和相对更快的神经再支配。第三，神经移位术在慢性SCI中是可行的；仔细选择健康的受体神经，可以获得良好的运动效果，增加了传统神经移位的时间窗。第四，在神经移位术用于手部复苏后观察到持续的改善，强调了正在进行的神经再生和皮质可塑性的重要性，并为患者咨询提供了关键信息。”
值得一提的是，在亚组分析中，早期神经移位术（在SCI后≤12个月进行）与延迟神经移位术（在SCI后≥12个月进行）具有相似的运动结果。然而，与高水平损伤（ICSHT 0-2‘’HT 3-4组）的上肢神经移位术的运动效果更好（低水平损伤的中位MRC为4 [3-4]级) vs. 高水平损伤的中位MRC为2 [IQR, 1-3]；Mann-Whitney检验P<0.001）。
对此，研究作者表示，“我们的发现挑战了‘延迟神经移位术是不可行的’这一经典观念。这一发现表明，无论是亚急性SCI还是慢性SCI，只要仔细选择健康的受体神经，运动功能都可以实现最大化。另一方面，尽管ICSHT 0组功能患者神经移位后三头肌运动强度有所改善，但对功能改善的影响微乎其微。这一发现表明，尽管神经移位术在高位颈椎SCI应用是一项重要的进展，但仍有必要进一步开发神经移位术策略，以确保可靠的运动恢复。”
三、关靖宇教授的权威解读
不完全、不对称性的四肢瘫痪是脊髓损伤（SCI）的常见表现，约占所有SCI病例的45%。其中，上肢瘫痪对于SCI患者维持日常生活能力影响更为重要。因此，采取必要的手段以改善SCI患者肢体功能障碍，以恢复基础的生活能力是目前SCI神经外科治疗的重点。而帮助瘫痪患者手部功能的恢复是神经外科医师最需要优先考虑的问题。即使是手臂或手活动能力的部分提高，对于提高患者生活质量也能产生极为重要的影响。例如，通过各种康复手段，恢复肘关节伸展以及手部的握持能力可以最大限度地改善患者活动、进食、和排尿、排便等自理能力。目前，神经外科或神经康复科已开发了许多康复手段，以改善SCI后上肢功能缺陷，但大多数疗法仍需要经过较长的时间的观察才能证实其治疗效果。其原因在于，发生SCI后，损伤的大脑和脊髓或者外周神经结构可发生部分自我修复，但是这种修复主要表现为病理性的结构重塑，例如神经胶质和瘢痕组织的增生。因此，这种病理性修复的神经结构限制了受损神经的功能恢复潜力。最终造成了基于这种刺激受损神经以恢复肢体功能的疗法多数效果欠佳。
选择性神经移植是针对中、下部的SCI，神经外科恢复上肢功能的重要手术技术方法，目前已证实可有效恢复损伤神经对肌肉的支配功能。且基于神经轴突的再生及出芽特性，通过合理选择供体神经，可以最小的代价恢复多个肌群的运动功能。基于神经移植技术对于上肢瘫痪的有效性，该技术在SCI上肢瘫痪的治疗中恢复受到了越来越多的重视。目前观点认为，在失去神经支配6-18个月后，即使提供了适当的轴突补充，目标肌肉也难以完全恢复其功能；此外，失去神经支配的肌肉可在一个月内失去90%以上的功能。因此，长时间的肌肉失能可能是神经移植技术应用的重要挑战。此外，已知轴突再生的速度约为1mm/天，因此神经修复的效果观测可能需要较长的随访周期，其远期效果缺乏充分的前瞻性研究证据。
在这项研究中，Javeed S团队系统性的证明了即使采用延迟神经移位术（在SCI后≥12个月进行）也可以产生与早期神经移位术（在SCI后≤12个月进行）与延迟神经移位术（在SCI后≥12个月进行）相似的肢体功能修复效果。同时，通过长时间的随访，证实了大部分接受神经移植术的患者术后持续的神经功能恢复。该研究证实了，神经移植技术在SCI具有重要的应用价值，为SCI肢体瘫痪患者提供了一个有希望的选项。
专家介绍
关靖宇 教授
广州医科大学附属六院
脑科中心主任，神经外科主任
中国医师学会周围神经专委会委员，中国中西医结合学会神经外科分会委员、中国神经修复专业委员会委员、中国研究型学会脊髓脊柱专业委员会委员
自2019年至今，发表了国际上现有的四篇关于椎体后路颈7神经移位治疗偏瘫的文章
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
