REVIEW 

在过去的几年中，PET在神经肿瘤学领域的使用有了显著的增加，而已发表的研究的大量增加也突出了这一点。在此基础上，RANO（神经肿瘤学反应评估）PET工作组为具有最常见的脑肿瘤实体，如胶质瘤、脑转移瘤和脑膜瘤的患者使用PET成像提供了临床实践指南和建议。目前，其他一些有前途和创新的放射性药物正在研究中，本文旨在讨论这些新的PET探针在脑肿瘤患者中的临床价值。此外，本文还讨论了对葡萄糖代谢、氨基酸代谢、缺氧、细胞增殖等进行评价的“标准”PET示踪剂的新指标。此外，我们还将讨论PET示踪剂在评估新药物通过血脑屏障和产生足够的药效学效应的能力方面的作用。目前放射性标记的氨基酸是神经肿瘤学中首选的PET示踪剂。这些示踪剂有助于临床决策，包括鉴别诊断、预后、描述脑肿瘤范围的诊断和治疗计划（即立体定向生物引导、切除和放射治疗）、评估放疗反应、烷基化化疗和其他抗肿瘤药物，以及区分肿瘤复发与治疗相关的变化，如假进展或放射性坏死。对于神经胶质瘤或脑转移患者的治疗相关变化的诊断，诊断性能被描述为高（敏感性和特异性范围，80-90%），因此允许有意义的临床决策。在临床常规中，最成熟的氨基酸示踪剂是11C-甲基-L-蛋氨酸（MET）、O-（2-[18F]氟乙基）-L-酪氨酸（FET）、以及3，4-二羟基-6-[18F]-氟-L-苯丙氨酸（FDOPA），其益处在PET/RANO组以前的出版物中已有记载。目前，PET成像正在被纳入临床神经肿瘤学，用于诊断、描述肿瘤体积和随访。此外，新的示踪剂可能识别肿瘤内不同的生物成分，反映细胞多样性，甚至是分子特征。这可以作为研究肿瘤-宿主相互作用和微环境（如肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞的关系）的有力工具，并有助于识别潜在的药物靶点（如胶质瘤中的整合素，脑转移中的其他靶点）。放射性标记的药物可以在其目标组织内成像，帮助进行“原位药代动力学”。

【王焕宇】

2.1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤患者的临床管理

丛状神经纤维瘤（PN）是一种良性周围神经鞘瘤，可在约50% 1型神经纤维瘤病（NF-1）患者中发生，关于PN患者的临床管理还没有完善的共识体系，随着MEK抑制剂索鲁美替尼的临床应用增加，本期Neuro-Oncology针对NF1-PN患者的临床诊断到治疗方案的建立了共识体系。首先从临床、病理和影像学表现定义PN：1. PN的形态学表现以及组织病理改变；2. 病损的深度；3. 与临近组织器官的关系。通过流行病学发现PN多继发生于NF1患儿，可以起源于全身任何部位，多以颅面部、颈部等多发。PN的临床表现比较多样化，与肿瘤的位置、大小的密切相关，多不典型，诊断可以依靠全身的MRI影像学结果辅助诊断。对于NF1-PN患者的临床治疗方案一直在不断的完善，除了手术治疗、症状和影像学随访，MEK抑制剂索鲁美替尼等小分子靶向药物逐渐成为NF1-PN患者临床治疗的一个选择方案。临床对于NF1-PN患者治疗方案的选择应该结合患者的临床表现、肿瘤部位以及患者的预期来制定，有效的临床前模型建立以及大型临床试验的开展有助于临床制定针对NF1-PN患者的新的治疗方案，目前临床还是以个体化结合小分子抑制剂靶向治疗为主。

【钞敏】

3.MEK抑制剂治疗1型神经纤维瘤病的临床证据和共识

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常见的常染色体显性肿瘤易感综合征，是由NF1基因的单倍体缺陷引起的，导致RAS通路过度激活，并导致肿瘤形成以及其他与NF1相关的疾病，包括神经认知缺陷和骨质变化。最近研究表明，抑制RAS下游的丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）可缩小NF1相关的丛状神经纤维瘤（PN），促使监管机构批准司美替尼（selumetinib）专门用于儿童有症状和不可手术的PN。

在这篇综述中，de Blank等人介绍了现有的MEKi用于各种与NF1相关的临床表现的现有证据，包括肿瘤（非典型神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、恶性周围神经鞘瘤、皮肤神经纤维瘤、低级别胶质瘤和幼年粒单核细胞白血病）和非肿瘤（骨、疼痛及神经认知）的表现。MEKi对于肿瘤：作者通过临床实验、病例报告及临床前模型等来提供论证依据，说明MEKi可导致大部分肿瘤细胞体积减小及无进展生存期延长，但在治疗过程中也会产生一些不良的并发症风险，这可与其他药物联合使用来降低。非肿瘤者：相较于肿瘤来说并没有那么复杂，首先在NF1患者中经常观察到特征性骨骼异常，许多患者身材相对矮小，骨折风险增加，并有营养不良和非营养不良性脊柱侧凸的倾向。但是没有强有力的临床证据表明MEKi疗法对NF1的骨骼表现有直接的临床益处或危害。其次疼痛在NF1也很常见，多项临床试验表明MEKi可降低PN相关疼痛强度和日常生活中的疼痛影响。最后NF1可导致注意力缺陷、多动障碍和学习障碍等神经认知影响，但是目前还没有足够的数据说明MEKi对神经发育和认知功能的影响，因此无法对其在NF1的使用提出具体建议。作者还讨论了MEKi在以RAS途径过度激活（Rasopathies）为特征的相关遗传条件下的潜在用途。此外，还回顾了关于使用MEKi的实际治疗考虑（如剂量、反应时间、治疗的持续时间和反应的持久性、治疗失败、耐药性、再治疗和MEKi的轮换）等相关问题以及专家小组对其临床使用的共识建议。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

类泛素化抑制剂会影响翻译后蛋白质的功能和代谢，是一种很有前途的癌症治疗方法。在胶质母细胞瘤模型中，类泛素化抑制剂MLN4924显示了其抗肿瘤的作用，但是迫切需要充分了解其在胶质母细胞瘤中的作用机制，来便于其治疗胶质母细胞瘤临床试验的开展。

通过选择不同的胶质瘤细胞系，并通过集落形成试验、细胞周期分析、Caspase-Glo 3/7检测、SiRNA基因敲除试验及转录组学和蛋白质组学分析进行研究。最终得出结果：1.在860个癌细胞系中至少有170个细胞系在体外对MLN4924是敏感的；选择不同的胶质瘤细胞株，呈现敏感性显著差异。2.MLN4924会诱导敏感的胶质瘤细胞系再复制、多倍体形成和造成DNA损伤：在抑制胶质瘤细胞的类泛素化通路后，胶质瘤S期细胞更容易再次复制，在敏感模型中出现显著增高的四倍体（4N）。3.MLN4924敏感细胞在药物作用后会呈现丰富的DNA复制和染色体调控。（PTEN信号是最优先途径）4.PTEN缺失与胶质瘤模型对MLN4924的耐药有关：通过数据库及siRNA抑制PTEN胶质瘤模型得到验证。5.PTEN驱动对MLN4924的耐药性不依赖于其磷酸酶活性，但依赖于其结合染色质的能力。6.DNA复制叉的低富集是胶质瘤对MLN4924耐药性的标志：高富集与对MLN4924的敏感性相关。7.通过对MLN4924耐药胶质瘤模型的治疗观察到染色体不稳定性蛋白丰度的增加。8.TOP2A抑制剂在耐药模型中与MLN494协同作用：虽然联合指数并不明显，但在耐药细胞系SNU1105中展现了显著的效果。

类泛素化抑制剂（MLN4924）是一种很有前景的治疗方式，它对于肿瘤的生长调控影响颇多，但PTEN缺失会造成该药物的耐药性。如果MLN4924与TOP2A抑制剂协同作用，可克服PTEN缺陷细胞中MLN4924耐药性。这展示了MLN4924单独或是联合治疗，对于选择性胶质瘤患者具有良好的治疗前景。

【杨帆、万大海】

2.靶向肿瘤类泛素化蛋白修饰

自从泛素化途径被发现以来，涉及共价蛋白结合泛素样蛋白（UBL）的同源途径也被证实。神经元前体细胞表达发育下调蛋白8（NEDD8）属于一种UBL，它可通过可逆的共价连接与底物蛋白结合进行翻译后修饰，该过程被称为类泛素化，被证明调节包括癌症在内的多种生物学过程。

与泛素修饰一样，类泛素化通过E1 NEDD8激活酶（NAE）激活NEDD8，然后将其结合到泛素结合酶UBE2M或UBE2F，最终NEDD 8通过底物特异性E3连接酶RBX 1/2或DCN 1结合到靶蛋白赖氨酸残基上。2009年，强效NAE小分子抑制剂MLN4924被发现，它通过形成共价Nedd8-MLN4924化合物来抑制类泛素化的第一步，从而阻断NAE活性。此后，MLN4924被证明能有效调节包括细胞周期S期、诱导自噬和凋亡、抑制Wnt信号传递等多种细胞过程。目前，类泛素途径已证实存在于包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的几种实体瘤中。在确立MLN4924在GBM细胞系中的差异敏感性后，Ferdosi等人借助RNA测序和鸟枪式蛋白质组学确定了MLN4924在敏感和耐药GBM细胞系中的作用途径，并证明了PTEN信号转导是MLN4924敏感GBM细胞有效性主要依赖的途径，并进而揭示了复制叉调节通路可能是判定GBM对MLN4924耐药的另一高级机制。在23个GBM细胞模型中证实了3组复制叉基因簇在敏感型与耐药型GBM中存在差异。有趣的是，联合使用MLN4924与TOP2A抑制剂（阿霉素与依托泊苷）在MLN4924耐药型GBM细胞表现出细胞毒性协同效应。类似情况，在弥漫性大B细胞瘤模型中也得到证实。

这些数据突出了PTEN及其表达状态可作为预测GBM患者对MLN4924反应的生物标志物，并为MLN4924耐药的GBM患者提供了潜在的联合治疗方案。

【刘志强，万大海】

3.基于血液外泌体的cPLA2 siRNA和二甲双胍靶向递送调节胶质母细胞瘤能量代谢

胶质母细胞瘤（GBM）的治疗迫切需要有效治疗新靶点以及成功跨越血脑屏障（BBB）。近日，天津医科大学总医院康春生教授团队提出，利用血液外泌体（Exos）作为递送载体，通过细胞质磷脂酶A2（cPLA2）敲低和二甲双胍治疗双重抑制磷脂和线粒体代谢，这可能是一种潜在的治疗策略。

首先，利用Exos的结构特征共同加载cPLA2 siRNA（sicPLA2）和二甲双胍，由此产生Exos-Met/sicPLA2，并进行表征检测，证明血液Exos可以共同加载sicPLA2和二甲双胍。然后，在原代GBM细胞中评估了Exos的细胞摄取和组合策略的治疗效果，基因组分析和实验表明，聚合酶1和转录释放因子（PTRF，GBM的生物标志物）正向调节GBM细胞对Exos的摄取，证实了递送策略的可行性。在源自患者的异种移植模型中检测了体内GBM靶向递送效率和抗GBM功效，发现它们高效递送穿过BBB并进入GBM组织，实现对GBM细胞线粒体能量代谢的有效抑制，全身给药Exos-Met/sicPLA2可抑制肿瘤生长并延长荷瘤动物的生存期，显示了Exos介导的cPLA2 siRNA/二甲双胍联合治疗策略可以调节GBM能量代谢以进行个性化治疗。

以上表明，基于Exos的sicPLA2和二甲双胍联合给药选择性地靶向GBM能量代谢以实现抗肿瘤作用，显示出其作为GBM患者个性化治疗的潜力。

【杨建凯，杨松】

4.利用外泌体技术突破血脑屏障

胶质母细胞瘤（GBM）的治疗迫切需要创新方法，包括血脑屏障（BBB）破坏和代谢微环境的改变。在《Neuro-Oncology》杂志最近的文章中，康春生教授等展示了一种利用血脑屏障穿透技术实现GBM靶向代谢调控的有效方法。

血脑屏障（BBB）是GBM难治性的主要原因之一，它由被动机制（含特定蛋白质的内皮细胞阻止大分子通过）和主动机制（外排泵）结合形成。为提高GBM的治疗效果，目前已尝试多种方法绕过这一障碍。例如，使用聚焦超声（FUS）在特定位置产生超声脉冲，当血脑屏障被破坏时，注射例如阿霉素、卡铂、替莫唑胺和紫杉醇等，实现更多化疗药物到达肿瘤部位。尽管其疗效令人瞩目且充满前景，但仍需开展大规模临床试验来验证其疗效。

另一种方法是利用纳米颗粒作为载体递送化疗药物。康教授等使用血液外泌体作为纳米载体，递送siRNA和二甲双胍，使其成功通过血脑屏障，证明外泌体优先聚集于与聚合酶1和转录释放因子（PTRF）表达相关的GBM细胞中，从而实现外泌体的靶向递送，进一步使GBM代谢微环境被成功破坏。

代谢改变是GBM的一个新兴领域，并受到积极关注。Moradi-Kor及其同事认为sicPLA2/二甲双胍利用外泌体作为载体时优于单独使用天然药物，穿透血脑屏障能力更强，从而提高了患者来源的GBM原位异种移植模型的生存率。鉴于有新证据表明二甲双胍可用于癌症治疗，改善二甲双胍以及siRNA的递送至关重要。

总之，通过结合生物标志物和外泌体技术提高BBB穿透性，将是一种有前景的靶向GBM的策略。

【杨建凯，杨松】

5.DNA甲基化亚类受体酪氨酸激酶II (RTK II)可预测胶质母细胞瘤患者的癫痫发作

癫痫是胶质瘤患者最常见的症状，大约25%-30%的胶质母细胞瘤（GBM）患者最初出现癫痫发作，另外30%的患者在病程中出现癫痫发作。先前的众多研究表明RTK基因扩增与胶质瘤切除术中癫痫发作相关。然而，DNA甲基化谱与胶质母细胞瘤中肿瘤相关癫痫之间的关系仍不清楚。

Ricklefs等人在甲基化亚分类和从甲基化数据推断的拷贝数变化与临床特征相关性角度出发，将111名因GBM接受了手术的患者进行全基因组DNA甲基化分析。并在TCGA数据集的GBM甲基化亚类中独立分析了全局基因表达（n=68）。结果显示受体酪氨酸激酶（RTK）II 型GBM的癫痫发作率显著高于RTK I和间质（MES）型GBM。因此，RNA表达数据集揭示了RTK II型胶质母细胞瘤中神经递质突触和囊泡转运相关基因的上调。在多变量分析中，时间位置和RTK II最能预测术前癫痫发作。并且在术后随访期间，只有RTK II与癫痫发作的发展显著相关。因此，抗癫痫药物的需求及其因治疗失败而增加剂量与RTK II甲基化亚类高度相关。

综上所述，本研究为基于甲基化的胶质母细胞瘤患者分为癫痫高风险组和低风险组提供了基础，患有RTKII的胶质母细胞瘤患者具有发生癫痫发作的高风险，因此可能在诊断后受益于AED治疗，这应在未来的临床试验中解决。

【程传东，陈一楠】

6.TERT阳性胶质母细胞瘤中TERT或GABPB1沉默的影像生物标志物

在80%的IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）中可观察到TERT启动子突变。此外， TERT上游转录因子GABPB1被鉴定为TERT启动子突变肿瘤的特异性治疗靶点。磁共振波谱（MRS）可通过测定直接或靶向GABPB1的TERT沉默的影响，为细胞和体内肿瘤研究提供了多种GBM模型。1H-MRS显示，当TERT或GAPPB1沉默时，乳酸和谷胱甘肽（GSH）是变化最显著的代谢产物，乳酸和GSH水平与细胞TERT表达相关。13C-MRS显示，当TERT沉默时与乳酸的下降一致，丙酮酸盐的生成也减少。作者的研究表明，MRS可检测到GSH、乳酸作为代谢生物标志物，用于评估对具有TERT启动子突变的GBM接受TERT靶向疗法的治疗反应。而这些生物标志物很容易应用到临床，因此最终可以改善GBM患者的治疗。

【翟玉龙】

7.MEOX2同源盒基因促进恶性胶质瘤生长

MEOX2 homeobox gene promotes growth of malignant gliomas

Anna Schönrock, Elisa Heinzelmann, Bianca Steffl, Engin Demirdizen, Ashwin Narayanan ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1911–1924, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac110

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性肿瘤，经常表现为7号染色体的增加、10号染色体的丢失和酪氨酸激酶受体信号通路异常激活。此前，将位于7号染色体上的间充质酶同源框2（MEOX2）鉴定为GBM中的上调转录因子。过度表达的此转录因子可能参与驱动GBM。作者使用脑类器官模型研究MEOX2在生长起始中的作用。颅内小鼠植入模型用于评估MEOX2的致瘤潜力。作者确定Ser155是MEOX2同源盒结构域上游的一个确定的ERK依赖性磷酸化位点。S155A突变对MEOX2蛋白水平有重大影响，并改变其亚核定位。在人类恶性胶质瘤的脑类器官模型中，MEOX2过表达与p53和PTEN丢失协同作用，诱导细胞增殖。使用高通量基因组学，作者在患者来源的GBM肿瘤模型和新鲜冷冻的GBM瘤中鉴定了MEOX2的推定转录靶基因。并确定MEOX2是GBM中的致癌转录调节因子。MEOX2增加了GBM类脑器官模型中的增殖，并增强ERK信号，而ERK信号是GBM恶性进展中的核心信号通路。

CLINICAL INVESTIGATIONS

1.辅助与单纯放射外科治疗大型脑转移瘤——影响生存的相关因素

Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter 

Michael Lim, Michael Weller, Ahmed Idbaih, Joachim Steinbach, Gaetano Finocchiaro ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1935–1949, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac116

【杨建凯，孙郁萌】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.中枢神经系统非生殖细胞瘤的生殖细胞肿瘤临床试验的混合性分析

Pattern of treatment failures in patients with central nervous system non-germinomatous germ cell tumors (CNS-NGGCT): A pooled analysis of clinical trials

Adriana Fonseca, Cecile Faure-Conter, Matthew J Murray, Jason Fangusaro, Shivani Bailey ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1950–1961, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac057

中枢神经系统非生殖细胞瘤的生殖细胞肿瘤（CNS-NGGCT）是一组异质性的侵袭性肿瘤，尽管在使用现代多模式方法治疗时可治愈。由于这种疾病的罕见性和目前治疗方法的成功，CNSNGGCT复发的患者仍然表现为为特征不明显，预后较差。在过去的三十年里，欧洲和北美的合作小组完成了几项颅内生殖细胞肿瘤试验。值得注意的是，早期的法国合作小组试验放弃了放疗，但结果很差。其他单纯化疗的临床试验结局都非常不好。在这项研究中，我们试图在一个大型的、前瞻性治疗队列中描述治疗失败的患者。

此篇研究中，欧洲和北美对CNS-NGGCT患者的临床试验（SIOP-GCT-96、SFOP-TGM-TC 90/92、COG-ACNS0122和COG-ACNS1123）被合并进行分析。此外，在严格的方案指南下纳入和治疗的患者被纳入一个独立的、不重叠的队列进行分析。共有404例患者被纳入不同的试验。诊断时的中位年龄为12岁（范围：3-30岁），其中仅有94/404（23.3%）为女性。224例（55.4%）肿瘤位于松果体区，因此这是最常见的部位。SFOP-TGM-92、SIOP-CNS-GCT-96和COG-ACNS0122试验允许在诊断时纳入转移性疾病患者，因此分别占这3项研究人口的13%、22%和22%，在整个联合队列中仅占15%。共有118例患者出现治疗失败。24例患者在治疗期间病情进展，另外11例患者被诊断为生长型畸胎瘤综合征（GTS）。GTS患者明显较年轻，出现局部失败和肿瘤标志物阴性。83名患者在治疗结束后出现了疾病复发。患者的转移性复发明显早于局部复发，并与肿瘤标志物升高相关（OR：4.39；P=0.026）。在本文的分析中，局灶性或全心室放射治疗与转移性复发风险的增加无关。

【王焕宇】

2.中枢神经系统非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT）：最近的经验教训

中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤（GCT）是一种罕见的异质性恶性肿瘤组，通常发生在儿童，青少年和年轻成人。这些肿瘤约占北美所有原发性儿童中枢神经系统肿瘤的3%-5%，在亚洲某些地区报道的发病率较高。1、2中枢神经系统GCT根据其组织学外观和免疫组化特征，分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤生殖细胞瘤（NGGCT），后者较少见，治疗更具挑战性。通过在全球范围内进行的大量前瞻性临床试验，中枢神经系统GCT的治疗稳步推进，预后有所改善。然而，针对这些肿瘤的公认的治疗标准仍然难以实现，美国/加拿大（儿童肿瘤组[COG]）、欧洲（国际儿科肿瘤学会[SIOP]）和亚洲的肿瘤学家采用了不同的诊断标准和治疗方案。不幸的是，相当比例的中枢神经系统NGGCT患者要么对治疗没有反应，要么在治疗期间或之后出现疾病复发。为了解决文献中的这一差距，本研究的作者利用跨大西洋合作收集了一个中枢神经系统NGGCT患者队列，结合了来自5个遗留前瞻性临床试验的两个非重叠患者队列和一个使用类似方法治疗的患者登记队列。在一种普遍缺乏大型综合数据集的疾病中，作者收集了一个最大的中枢神经系统NGGCT患者队列和有意义的临床随访数据，这代表了本研究的主要优势之一。通过对患者队列的彻底询问，发现了几个有趣的发现。其中，这篇手稿显示，大多数治疗失败后的治疗失败是转移性复发。与局部复发相比，转移性复发的患者表现出更短的复发时间，这表明转移性和局部复发之间存在明显的治疗耐药性/失败的独特机制。本研究还发现，生长型畸胎瘤综合征（GTS）更常发生在年龄较小的儿童中，并且最常出现在治疗期间和肿瘤标志物正常化的患者中。虽然颅内GTS的确切发病率尚不清楚，但最近一项通过大型国际合作的回顾性研究报道，中枢神经系统GGTs的发生率约为5%。至关重要的是要注意，虽然GTS以前被认为是标准PD，现在清楚的是，真正的GTS只有成熟畸胎瘤组织学，没有恶性成分组织学，没有真正影响生存结果，不应该被考虑/归类为治疗失败。本研究还探讨了脊柱照射在局部中枢神经系统NGGCT治疗中的作用的有争议的话题。虽然作者提供了一些反对脊柱照射的证据，然而，目前的试验结果存在很大的争议。

【王焕宇】

3.分子靶向治疗儿童BRAF突变高级别胶质瘤的前沿进展

儿童高级别胶质瘤预后差，传统多模式结合的治疗方案亦未使患者显著获益。随着BRAF抑制剂和MEK抑制剂在临床的广泛使用，关于儿童高级别胶质瘤的分子靶向治疗方案越来越多样化，但是目前关于小分子抑制剂靶向治疗。本文作者通过一项多中心的回顾性研究，纳入了19例BRAF突变的儿童高级别患者，这些患者均经过初步的BRAF抑制剂或者MEK抑制剂治疗。入组患者的平均年龄是11.7岁，手术组织均经病理学确诊为BRAF突变的高级别胶质瘤，其中8名患者给予BRAF抑制剂单药治疗，剩余11名患者给予BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗，通过对入组患者进行长达6年的随访，经过小分子靶向抑制剂治疗的患者，其3年PFS为65%，3年OS为82%，治疗效果显著优于传统治疗方案。这一回顾性研究的结果为BRAF突变的儿童高级别胶质瘤患者提供了新的治疗方向，以上研究结果将作为儿童肿瘤前瞻性研究 ACNS1723 临床试验的重要基础。

【钞敏】

4.BRAF抑制剂在BRAFV600E突变儿童高级别胶质瘤中的使用时间：早期治疗还是复发治疗？

近年来，随着分子胶质母细胞瘤分类的提出，儿童高级别胶质瘤也出现分子分型，但是儿童高级别胶质瘤的分子分型依据与成人不同。BRAFV600E突变的高级别胶质瘤在儿童高级别胶质瘤中占比6%-15%，BRAFV600E突变的高级别胶质瘤患儿的2年OS可以达到67%，但是不同组织亚型和分子分型患儿的预后差异较大。

BRAF的抑制剂在临床的应用，为BRAFV600E突变的高级别胶质瘤患儿提供了新的治疗方向。但是，目前还没有大型临床试验去支持指南或者共识将BRAF抑制剂纳入标准临床治疗方案。本期Neuro-Oncology中的一项回顾性研究发现，使用BRAF抑制剂或者联合MEK抑制剂治疗BRAF突变的儿童高级别肿瘤患者，可以显著提高患者的3年PFS和OS。无独有偶，2020年的一项多中心回顾性研究纳入了BRAF突变的低/高级别胶质瘤，发现BRAF抑制剂靶向治疗的有效率为36%，当年还有一项回顾性研究发现BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的治疗效果显著优于BRAF抑制剂单药治疗。随后在2022年ASCO会议时，Hargrave等人通过纳入41例一线治疗复发的BRAF突变的高级别胶质瘤患者，给予曲美替尼联合达拉菲尼治疗，治疗有效率为56%。但是目前我们还需要解决的问题有：1. 曲美替尼联合达拉菲尼的最佳给药时间；2. 该治疗方案是否需要联合放疗。 

【钞敏】

5.司美替尼在1型神经纤维瘤病和无症状不能手术的丛状神经纤维瘤患儿中的应用

司美替尼最近被批准用于治疗1型神经纤维瘤病（NF1）儿童中不能手术的症状性丛状神经纤维瘤（PNs）。然而，在使得该人群（第1层）获得用药批准的II期临床研究中，没有观察到完全反应，与PN相关的症状也不是完全可逆的。在这项研究中，目的是评估司美替尼是否可以耐受，并有可能预防有发病风险、不能手术的无症状PN的发展。

在本期《Neuro-Oncology》中，Gross等人将患有NF1和无法手术的尚未引起临床上显著的发病、但有可能出现症状的PNs儿童，每天口服两次司美替尼25mg/m²。用容积磁共振成像分析和评估结果，包括患者报告（PRO）、观察者报告和功能结果，每4个周期进行评估，共2年。确认的部分缓解（cPR）定义为至少间隔3个月的连续2次扫描中PN容量减少≥20%。结果显示72%的受试者使用司美替尼经历了心肺复苏，参与者接受了司美替尼治疗的中位数为41个周期。大约一半的儿童在基线时有一些靶向肿瘤疼痛，但在第13个周期前显著减少。大多数客观测量的基线功能，包括视觉、运动、肠/膀胱或气道功能都在正常范围内，并且在治疗期间没有临床或统计上的恶化。

总体来说，在大多数患有NF1 PN的受试者中，司美替尼导致PN缩小，且降低无临床症状发病率。并且服用司美替尼期间没有出现新的PN相关症状，PRO测量显示肿瘤相关疼痛强度下降。这支持了司美替尼治疗可以预防PN相关疾病的发生，尽管还需要进一步的前瞻性研究确定在这一无症状人群中开始MEK抑制治疗的适当时间，以及适当的治疗持续时间。

EPIDEMIOLOGY

1.分子生物标志物定义的脑肿瘤：美国的流行病学、有效性和完整性

Molecular biomarker-defined brain tumors: Epidemiology, validity, and completeness in the United States 

J Bryan Iorgulescu, Chuxuan Sun, Corey Neff, Gino Cioffi, Catherine Gutierrez ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1989–2000, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac113

从2018年开始，特定的分子生物标志物被纳入美国癌症登记报告，用于分类脑肿瘤患者。作者调查了这些变量的完整性和有效性，并描述了分子定义的脑肿瘤类型的流行病学。作者通过评估大脑分子标记物（BMM）位点特异性数据项的编码完整性和有效性。对1p/19q状态、MGMT启动子甲基化、世界卫生组织分级数据项和新的ICD-O-3编码进行额外评估。这些数据用于描述分子定义的脑肿瘤的特征和每10万人口的年龄调整发病率。适用肿瘤类型的BMM完整性为75%-92%，显示了良好的编码有效性。IDH-野生型胶质母细胞瘤的发病率为1.74，而WHO 2级肿瘤为0.14，WHO 3级肿瘤为0.15，WHO 4级IDH-突变型星形细胞瘤为0.07。无论世界卫生组织分级如何，青少年和年轻成人患者中IDH突变的发生率最高，IDH突变型星形细胞瘤更常见MGMT启动子甲基化。在儿童型肿瘤中，H3K27M突变弥漫性中线胶质瘤的发病率为0.06，SHH激活/TP53野生型髓母细胞瘤为0.03，具有多层花环的C19MC改变胚胎肿瘤和RELA融合室管膜瘤的发病均为<0.01。

作者的研究结果说明了开发一种专用的、集成的诊断变量的成功，该变量提供了与准确诊断相关的脑肿瘤的关键分子信息。

【翟玉龙】