1郑州大学第五附属医院神经内科,450052河南省郑州市

2国家人类基因组研究所医学基因组学部,Bethesda,MD20814,USA

3贝勒大学,Waco,Texas76706,USA

4约翰霍普金斯大学，巴尔的摩，马里兰州21218，美国

5郑州大学附属郑州市中心医院神经内科,450001河南省郑州市

6郑州大学人民医院神经内科,450003河南省郑州市

7郑州大学基础医学院解剖学教研室,450001河南郑州

前言

众所周知，高血压性脑出血ICH的治疗目标聚焦在减轻ICH的继发性损伤，而脑水肿是继发性损伤最关键的因素。2022年9月郑州大学和美国多所大学专家对这个领域最新进展的综述发表在《氧化医学及细胞长寿》杂志。除了常见的炎症等机制外，更强调了静脉/淋巴回流等解剖学热点在PHE研究及临床治疗中的重要性。内容做成思维导图如下，翻译成中文约20000余字，分为四部分。

摘要

急性脑出血(ICH)是世界范围内一种毁灭性的中风类型。ICH引起的脑损伤过程中涉及的神经元破坏包括血肿占位效应形成的原发性损伤和血凝块降解产物引起的继发性损伤。此外，凝血级联反应和补体激活过程中的因素也会通过增强炎症反应、氧化应激等促进血脑屏障的破坏和神经元细胞变性，从而导致继发性脑损伤。尽管直接损伤的治疗选择有限,已经提出了多种治疗ICH后继发性损伤的策略。血肿周围水肿(PHE)是继发性损伤的潜在替代标志物，可能导致ICH后预后不良。所以，必须研究治疗PHE的潜在病理机制、进化和潜在治疗策略。

在这里，我们回顾了急性脑出血后不同阶段PHE的病理生理学和影像学特征。如临床前和临床研究所示，我们讨论了不同PHE量化方案的优点和局限性，包括绝对PHE体积、相对PHE体积以及使用图像和其他技术计算的延伸应用。重要的是，这篇综述通过关注传统变量、脑静脉引流系统和脑淋巴引流系统总结了影响PHE的因素。并对PHE的各种量化方式的临床意义进行了深入的分析。

最后，为了促进转化研究，分析了为什么PHE与ICH功能结果之间的关系目前存在争议。

01

简介

脑出血(ICH)是由脑实质中的小穿通动脉或小动脉自发破裂引起的[1,2]。虽然ICH仅占卒中总发病率的15-20%，但具有很高的死亡率和致残率[1,3]。全世界每年有超过300万患者发生ICH，发病率约为每100,000人24.68人[3-5]。ICH引起的全球负担很重[6]。一旦发生ICH，血液就会渗入脑实质，形成血肿，压迫大脑，导致神经功能缺损[3,4,7]。除了与原发性损伤相关的血肿占位效应外，随后的凝血级联反应和血肿的降解会在接下来的几天或几周内导致周围脑实质的继发性损伤[8-10]。这些额外的伤害会进一步加重ICH后的神经功能缺损。此外，血肿的占位效应加上血肿周围区域神经毒性引起的脑肿胀的挤压性影响也会增加颅内压(ICP)，甚至导致脑疝或死亡[3、4]。因此，由于开颅手术清除血肿的益处有限，迫切需要探索减轻急性ICH后继发性脑损伤的新方法[3、11]。

血肿周围水肿(PHE)是指与实质内血肿相邻的脑组织中水含量增加，可能是评估ICH后继发性脑损伤的潜在替代标志物或简单影像学指标[12]。它已被用于评估干预的有效性，作为早期终点指标，如1期和2期临床试验所示。然而，临床医生应仔细评估其效用，其临床重要性的局限性值得进一步验证[13、14]。尽管有多种量化PHE的方法，但尚未对它们的可靠性进行全面评估。此外，PHE对ICH预后的预测价值似乎也不一致且存在争议。因此，更好地了解PHE量化方法的可靠性和ICH后PHE的临床意义至关重要。到目前为止，我们知道PHE的发展和进展分为几个阶段，每个阶段都有显着的形态差异以及相应的分子变化[13-17]。证据表明脑水肿，主要是神经元细胞毒性水肿，在中风后的早期阶段并非不可逆转[18、19]。在我们确定PHE的严重程度与ICH的功能结果之间的因果关系之前，需要更多的研究来调查PHE的机制以确定治疗靶点。深入了解影响PHE不同阶段形成和进展的病因学因素，有助于确定潜在的治疗靶点。

在这篇综述中，我们将总结PHE的分期、分类、机制、影像特征和量化方面的最新进展。此外，我们将讨论可能影响PHE严重程度的变量以及PHE与ICH功能结果之间的关系。最后，我们还将总结PHE的潜在治疗靶点。以前，已经记录了ICH后不同阶段PHE的基本机制。为了增加PHE的临床意义，在本文中，我们讨论包括血肿周围区域离子性水肿和血管源性水肿的影像学特征和演变。我们强调了PHE不同定量方法在临床前和临床研究中的用途和局限性。我们还回顾了基线变量以及实验室和临床变量对动物和人类PHE的影响，包括影像特征、脑静脉引流系统和脑淋巴引流系统。为了促进临床转化，我们在本文中解释了PHE与ICH功能结果之间的关系目前存在冲突的原因。我们分析了哪种PHE定量方法对于ICH预测可能更有希望或更可靠。在临床前和临床研究中，我们还回顾了PHE的治疗进展，强调脱水疗法、凝块或红细胞清除、止血和铁螯合、血压控制、免疫调节疗法等。

02

PHE的时相和病理生理

PHE的自然演变涉及ICH患者的水肿体积增加长达14天甚至更长时间[20,21]。此外，PHE的形成和演变非常复杂，涉及多种ICH诱导的病理生理途径[12]。凝血级联和溶血有助于PHE的形成[14、22]。我们将讨论PHE病理生理学中凝血级联反应和溶血反应中涉及的因素。PHE的演变发生在三个不同的阶段，其病理生理学总结在表格1。

2.1.超急性期

ICH后数小时，血肿周围会出现脑水肿[14、15]。ICH超急性期PHE的病理生理学尚未完全阐明。猪的动物研究表明，早在ICH后一小时，与对侧白质(73%)相比，与血肿相邻的白质含水量增加了10%以上(>85%)[23]。在ICH后观察到的8小时内，水含量持续增加[23]。此外，这些区域的纤维蛋白原排出量在一小时内显着增加，而血脑屏障(BBB)的损伤在此期间并不明显[23]。有趣的是，另一项针对大鼠的研究也揭示了水肿液中蛋白质含量与大脑中液体清除率之间的定量关联[24]。因此，在ICH的超急性期，血块回缩和血清蛋白从血肿中挤出所建立的间质渗透压增加可诱导快速PHE形成[14]。虽然血清白蛋白挤出也可以促进细胞凋亡[25]，但目前尚不清楚它是否会在ICH的超急性期造成额外的脑损伤。

关于其他可能的解释，证据表明细胞毒性或离子性水肿的出现可能与ICH超急性期谷氨酸等神经毒素的细胞外积聚有关，因为这些神经毒素可引起严重和永久性神经毒性损伤[22、25、26]。此外，一项临床研究在发病后6小时内通过磁共振成像(MRI)对83名脑出血患者中的56名进行了PHE观察。随后，它将限制扩散的血肿周围区域归因于短暂的寡聚和代谢变化[27]。使用包括扩散加权磁共振成像(DWI)、表观扩散系数(ADC)图、灌注加权磁共振成像(PWI)和质子磁共振波谱(MRS)图像在内的多模式图像，研究人员还揭示了血肿周围的低灌注组织可能是由于代谢需求减少而不是缺血引起的[28-31]。因此，有必要探讨血肿占位效应引起的血流量和能量代谢减少（包括线粒体功能障碍和Na-ATP泵衰竭）是否会促进超急性期PHE的形成。

2.2.急性期

凝血级联的激活通过激活凝血酶和纤维蛋白原导致凝块形成，这在PHE的形成中发挥作用[14,32]。在小鼠大脑中，凝血酶诱导的PHE形成在1-2天达到峰值[22、33]。在此阶段，ICH血肿周围水肿区的细胞凋亡或神经元变性变得越来越明显[34]。研究表明，凝血酶浓度与急性ICH后水肿和神经功能损害的严重程度呈正相关[14,16]。此外，凝血酶抑制显着减轻了PHE的演变，表明凝血酶是早期PHE的主要原因[35]。凝血酶介导的PHE形成机制可能与急性ICH后BBB通透性增加有关[14]。BBB结构的变化与ICH后的神经炎症密切相关[36]。已有证据表明，凝血酶和蛋白酶激活受体(PAR)的组合可以上调炎症介质（例如，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12和ICAM）的表达，从而导致ICH急性期的BBB破坏[37-40]。ICH后引起血管源性水肿的其他重要因素还包括基质金属蛋白(MMP)和水通道蛋白4(AQP4)[41,42]。与AQP4通道水分变化引起的效应不同，MMPs，包括MMP-2、MMP-3和MMP-9，主要通过降解BBB的紧密连接和基底层蛋白促进脑水肿的形成[41,42]。还有证据表明，凝血酶可以通过增加体外和体内MMP和AQP4的表达来直接破坏BBB[43、44]。尽管它是一把双刃剑，但VEGF也可能会加重ICH早期的血管源性水肿[45,46].其他证据表明，凝血酶可以通过PAR-1/p44/42丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路促进星形胶质细胞释放血管内皮生长因子(VEGF)[47]，这表明凝血酶还可以增加血管通透性并随后通过诱导VEGF过表达促进PHE的进化。

此外，急性脑出血后凝血酶可通过激活补体系统加重脑损伤[48,49]。证据表明，凝血酶切割的C3a和C5a片段会增加炎症细胞浸润并加重PHE[50]。此外，补体介导的ICH损伤与膜攻击复合体(MAC)相关[22]。MAC介导的细胞裂解和炎症反应进一步加剧BBB泄漏并促进PHE进化[22]。稳定凝块的出现取决于凝血酶、纤维蛋白溶解因子和血小板的相互作用[51].研究表明，纤溶因子FXa也可诱导C3裂解，但尚无研究探讨FXa对ICH急性期PHE的影响[51]。关于血小板，有证据表明血小板衍生生长因子受体-β(TGF-β)可以通过放大血肿周围区域的炎症反应来促进PHE[52]。结合凝血级联诱导的炎症反应，增加的自由基生成促进PHE形成[22]。此外，与BBB分解相关的凝血级联反应会加剧凝血酶、纤维蛋白溶解因子、血小板和白细胞从血液循环中向脑组织募集的渗透，进一步加重PHE[39,40]。因此，有必要进一步探讨凝血级联反应的详细机制对PHE的影响。

2.3.延迟阶段

研究表明，向脑内注射红细胞(RBC)不会在24小时内引起脑水肿，但在注射后第3天出现脑水肿加重，并在第7天达到峰值[22]。此外，在ICH后第3天或之后，血肿周围组织的神经元变性和白质损伤很明显[53-55]。上述变化提示红细胞降解产物的毒性可能通过促进ICH后第3-5天急性水肿的形成而加重脑损伤[22]。

研究表明，血红蛋白及其降解产物可能在延迟性水肿形成中发挥重要作用[14、22、56]。血红蛋白是一种红细胞裂解产物，在ICH后的头几天显着增加[57-59]。来自血红蛋白的血红素被血红素加氧酶(HO)代谢为铁、一氧化碳和胆绿素[60-63]。证据表明，血红蛋白、血红素、亚铁和一氧化碳会导致PHE形成和早期脑损伤[2、22、64、65]。尽管研究表明HO-2在ICH后发挥神经保护作用，但HO-1在急性或慢性期被确定具有神经毒性或血管生成特性[60、61、66-68]。关于延迟PHE形成的相关机制，研究表明血红蛋白及其降解产物通过激活急性ICH后的氧化应激反应和炎症反应等促进脑水肿[22,62]。

对于血液循环中白细胞的吸引和激活来说，红细胞的裂解产物会加剧氧化应激和炎症反应，并通过激活星形胶质细胞和小胶质细胞来促进延迟的PHE形成[22、63、66、69]。尽管临床前和临床研究已经探索了红细胞裂解产物的清除对ICH后PHE演变的影响[57,70-72]，更多关于延迟PHE形成相关机制的研究将有助于确定潜在的治疗靶点。此外，对溶血成像特征的额外研究可能有助于预测ICH后不同阶段PHE的严重程度。动物和临床研究表明，在T2*加权成像上，溶血可以表现为血肿异质背景中的非低信号核心[58、59]。此外，ICH引起的血肿周围区域脑铁过载也可以通过R2*磁共振映射进行量化[73-75]。然而，上述发现仍需要用组织学证据来验证。

第二部分：脑出血各阶段血肿周水肿及其基础和临床（二）（点击阅读）

第三部分：脑出血各阶段血肿周水肿及其基础和临床（三）（点击阅读）

第四部分：脑出血各阶段血肿周水肿及其基础和临床（四）（点击阅读）

作者简介

张凌云

湖南怀化第二人民医院神经外科

• 国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人

• 原湖南省人民医院神经外科副主任医师

• 原中南大学湘雅二院神经外科主治医师

• 医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后

• 中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员

• 中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员

• 欧美同学会脑血管病分会委员

• 2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。

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