重庆大坪医院神经外科的易良教授等总结胶质瘤沿白质束侵袭的影像学和组织学特征及分子机制；并讨论沿白质纤维束的侵袭性生长与胶质瘤分子分型、放疗和电场治疗的相关性，结果发表在2022年2月的《Cancer Letters》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Wang J, et al. Cancer Lett. 2022 Feb 1;526:103-111. doi: 10.1016/j.canlet.2021.11.020. Epub 2021 Nov 20.】
沿白质纤维束的侵袭性生长是胶质瘤的病理特征，也是胶质瘤手术失败的重要原因。重庆大坪医院神经外科的易良教授等总结胶质瘤沿白质束侵袭的影像学和组织学特征及分子机制；并讨论沿白质纤维束的侵袭性生长与胶质瘤分子分型、放疗和电场治疗的相关性，结果发表在2022年2月的《Cancer Letters》在线。
胶质瘤细胞侵袭性生长大多沿着一些特定的解剖结构分布，包括血管周围间隙和白质神经纤维，部分胶质瘤细胞能够沿着白质神经纤维到达距离胶质瘤边缘 3-5cm的脑组织内，甚至经胼胝体进入对侧脑组织。白质神经纤维涉及部位和破坏程度与胶质瘤级别密切相关，高级别胶质瘤患者肿瘤附近白质神经纤维密度指数（fiber density index，FDi）和肿瘤附近FDi与对侧正常组织FDi的比值（FDi比率）均显著低于低级别胶质瘤。临近胶质瘤的白质纤维呈明显脱髓鞘改变，而白质神经纤维结构完整性受到破坏的胶质瘤患者容易复发。皮质脊髓束、胼胝体等白质纤维受到胶质瘤破坏后也影响患者的生存预后。
最大程度切除病变的同时最小限度损伤脑功能，从而改善术后患者生存质量并延长中位生存期，是胶质瘤手术治疗的原则。目前的影像学检测手段很难显示胶质瘤沿着白质神经纤维侵袭的范围，因此确定胶质瘤扩张的边缘非常困难。目前，对位于非功能区的低级别胶质瘤，主要依据MRI-T2-Flair成像指导手术切除；而非功能区的高级别胶质瘤，则根据MRI-T1增强图像向外扩展约2cm的“扩大范围切除”，包括肿瘤块以及瘤周水肿区域。对于功能区胶质瘤，为尽可能保障患者的术后生存质量，仅对MRI-T2-Flair成像范围进行切除。由于高级别胶质瘤同向性生长，采用“扩大范围切除”的均向延伸是理想方式；然而，沿白质神经纤维侵袭的胶质瘤往往呈现各向异性生长的特征，肿瘤细胞在某些方向可能比其它方向侵袭更迅速，这样选用上述方式确定切除范围或计算术后放疗规划靶体积（planning target volume，PTV）时，治疗区域会与肿瘤的实际范围存在较大偏差。
MRI弥散张量成像（DTI）是目前观察白质束结构和功能的有效的无创检测方法，可以实现对白质神经纤维结构完整性的定量分析。DTI可使手术医生获得大脑白质神经纤维具体的方向信息。2013年，Painter和Hillen开发基于肿瘤细胞沿白质神经纤维结构移动的胶质瘤模型，以缩放方程的推导模式清晰地将单细胞运动的特征参数与相应的宏观模型结合起来。如今，临床医生可以通过DTI更为精确地确定胶质瘤的边界信息。DTI的定量参数也可用于评估胶质瘤沿白质神经纤维侵袭行为。DTI定量参数指用于衡量水分子弥散程度的具体数值，包括表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、分数各向异性（fractional anisotropy，FA）、以及轴向扩散率（axial diffusivity，AD）和径向扩散率（radial diffusivity，RD）。用DTI方向和定量参数追踪胶质瘤沿着白质神经纤维侵袭状态具有较大的优势。然而，由于肿瘤微环境的复杂性，以及特定脑区脑组织成分的差异性，DTI参数的临床应用还需要进一步的探索。
胶质瘤常起源于富于胶质细胞的白质（图1），额颞叶最常累及。胶质瘤的侵袭方式不是局部浸润而是在整个脑内沿白质弥漫浸润。组织学上以白质神经纤维损伤为主的特殊组织病理学改变是胶质瘤沿着白质神经纤维侵袭重要的特征。低级别胶质瘤中白质神经纤维的整体形态大多基本完整，白质神经纤维主要表现为受压、偏移，小部分有中断；而高级别胶质瘤中，白质神经纤维多呈现明显破坏，主要表现为病变区白质神经纤维显著中断、稀疏，多数患者可见肿瘤区域内的白质神经纤维全部或大部分中断。白质神经纤维的损伤程度与胶质瘤的空间距离也有一定的相关性。Qiu等提出有效锥体束（effetive fibers of pyramidal tract，EPT）概念，表示从中央前后回走行到内囊后肢再到大脑脚都保持完整的锥体束数目，反映肿瘤对锥体束的影响程度。对于恶性程度较高的胶质瘤，极高的侵袭性严重破坏EPT，应适当扩大手术的范围，以降低肿瘤的复发率，延长复发时间；对于恶性程度较低的胶质瘤，当EPT结构未出现明显破坏，尚存在肢体功能的患者，应注意保护肿瘤周围的EPT，以降低术后致残率，提高患者术后生存质量。
图1. 胶质瘤的组织学特征。
脑实质细胞外间隙非常狭窄，白质纤维束也无充足的侵袭空间，因此胶质瘤细胞侵袭性生长的机制需深入探索（图2）。Notch1-Sox9-Sox2正反馈回路、Wnt信号通路、TGF-β信号通路、间隙连接蛋白43、热休克蛋白（Heat shock protein，HSP）家族、RhoA-ROCK-SPARC信号通路以及肿瘤微环境中胶质瘤-小胶质细胞网络、胶质瘤-神经元网络等可能参与胶质瘤细胞沿白质束侵袭的分子调控机制。但是目前仍缺乏沿白质束侵袭的神经胶质瘤理想的体外模型。根据基因表达谱，GBM可分为：前神经元型（Proneural）、间质型（Mesenchymal，Mes）、经典型（Classical）和神经元型（Neural）四种类型；其中，前神经元型GSC可能更容易沿着白质神经纤维侵袭。目前的研究不足以说明放疗加速白质神经纤维破坏从而变为恶性胶质瘤的复发模式，而电场对神经纤维电活动的干扰是否也参与其中，有待进一步探讨。
图2. 胶质瘤沿白质束侵袭的分子机制。
综上所述，发现胶质瘤细胞沿白质束侵袭已80年，它是胶质瘤最重要的病理学特点之一，同时也成为胶质瘤治疗的难题。深入了解胶质瘤沿着白质神经纤维侵袭的影像学和病理学特点，有助于更为精确的划定肿瘤范围，进行精准的手术切除；明确胶质瘤沿白质神经纤维侵袭的具体机制，有助于研发靶向干预措施抑制肿瘤单细胞向远处侵袭。当然，还存在很多问题亟待探讨。
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