第一作者：董青1，黄振超2

通讯作者：秦峰2

其他作者：余鹏2，宋恩鹏2，陈智杰2

作者单位：1中山大学附属第三医院神经内科，2中山大学附属第三医院岭南医院神经外科

REF：Dong Q, Huang Z, Yu P, Song E, Chen Z, Qin F. Ventricular and lumbar cerebrospinal fluid analysis in 77 HIV-negative patients with Cryptococcal meningitis who received a ventriculoperitoneal shunt. Sci Rep. 2022 Dec 9;12(1):21366. doi: 10.1038/s41598-022-25742-w. PMID: 36494487; PMCID: PMC9734559.

本研究发现了在隐球菌性脑膜炎病人中脑室脑脊液和腰椎管脑脊液组成成分的不同，存在脑室-腰椎管的这种头尾梯度。其中，白细胞数、隐球菌计数和总蛋白水平在腰椎管中的浓度显著高于脑室，而脑脊液糖和氯的浓度则相反，在脑室中显著高于在腰椎管中。这种浓度梯度的产生与两个方面因素有关：1. 脑脊液中这些组分通过不同的转运机制进入脑脊液；2. 脑脊液动力学。文献报道葡萄糖分子主要通过易化和能量依赖的方式通过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），而BBB只存在于脑内。氯离子通过脉络丛中的钠-钾-氯共转运体、钾-氯共转运体、氯离子通道而进入脑脊液中。脑脊液中的蛋白成分主要来源于血液，而血液来源的脑脊液蛋白成分主要通过血-脑脊液屏障（blood-CSF barrier，BCSFB）进入脑脊液中，而BCSFB虽然在脑和脊髓中均存在，但脊髓中的分布更加广泛，因此不难理解，为什么脑脊液蛋白浓度梯度和糖、氯浓度梯度是相反的。而白细胞和隐球菌如何进入脑脊液的机制尚不清楚。作者推测，白细胞和隐球菌计数在脑室中显著低于腰椎管中的原因可能有以下几点：1. 脑室中大量新分泌的脑脊液将它们稀释。2. 脑脊液循环方向是从脑室流向脊髓蛛网膜下腔，更容易在腰椎管中聚集。有时，隐球菌聚集成簇被收集到脑脊液中，可能导致脑脊液隐球菌计数异常的多。需要指出的是，本研究发现的脑室脑脊液蛋白浓度和既往其他研究者在结核性脑膜炎中报道的脑室蛋白浓度不一致。隐脑中脑脊液浓度明显低于结核性脑膜炎脑室脑脊液浓度。这表明，可能在不同的疾病中脑脊液成分的浓度梯度存在差别。

本研究还比较了脑室扩大与脑室不扩大两组病人中脑室脑脊液、腰椎管脑脊液各项参数，发现只有脑室总蛋白浓度在这两组病人中有显著性差异，脑室扩大的病人比脑室不大的病人具有更高的脑室脑脊液蛋白浓度。然而腰椎管脑脊液蛋白在两组之间没有统计学差异。表明脑室脑脊液蛋白浓度增高与脑室扩大之间的关系更加密切，本研究也为脑室扩大与蛋白浓度增高有关提供的一个新的临床证据。那么，两者之间的因果关系如何呢？根据既往的文献资料，脑积水形成的假说大体有以下几种：1. 持续升高的蛋白水平阻碍了脑脊液在蛛网膜颗粒的重吸收。2. 高蛋白改变脑脊液渗透压，使得更多的水分从血液进入脑脊液。3. 脑脊液的反常流动（CSF reflux）。据此，结合本研究的脑脊液成分头尾梯度，作者提出在隐球菌性脑膜炎病人中出现脑室扩大的假说如下：隐球菌感染中枢神经系统，导致血脑屏障（BBB）和血脑脊液屏障（BCSFB）被破坏，从而引起腰椎管脑脊液蛋白快速增高，脑室脉络丛的脑脊液分泌增加，两者共同作用，导致脑脊液中蛋白、糖、氯浓度梯度加剧。这也可以解释隐球菌性脑膜炎和多发性硬化（一种自身免疫性疾病）的脑脊液浓度梯度的差别的原因。持续增高的腰椎管脑脊液蛋白浓度由于脑脊液的异常返流，可能逐渐继发脑室脑脊液蛋白浓度也逐渐增高，脑室脑脊液蛋白的增高，进一步增高脑室的渗透压，进一步加速脑脊液的分泌，减慢脑脊液的流速，减缓脑脊液的重吸收，最后，由于脑脊液的容量增大，压力增大，脑室的顺应性下降，导致脑室扩大。

传统的观念认为蛋白浓度高是分流手术容易堵管的一个危险因素。根据本研究的数据，作者认为至少在隐球菌性脑膜炎中VPS堵管与蛋白浓度高没有必然的联系。VPS手术将分流管直接植入到脑室内，而隐球菌性脑膜炎患者的脑室脑脊液蛋白浓度比较低。本研究比较了VPS手术有并发症和无并发症的患者脑室和腰椎管脑脊液各参数。发现只要脑室糖比值在两组之间是有统计学差异的，有VPS手术并发症的病人，脑室的糖浓度显著低于没有手术并发症的。但哪种并发症与糖浓度有最密切的关联，需要进一步的研究。然而，腰椎管脑脊液参数与手术并发症之间没有关联，可能由于VPS分流管植入位置在脑室，脑室脑脊液参数与分流手术并发症关系更加密切。

由于脑脊液分流手术会改变脑脊液的循环，从而影响脑脊液成分的头尾梯度，本研究也分析了VPS术后的腰穿脑脊液的变化。结果如前所述，脑脊液蛋白在VPS后有一过性增高，但持续时间较久，大约需要3-6个月腰椎管的蛋白浓度才逐渐恢复到术前水平。而脑脊液细胞数、糖、氯水平则在术后1个月维持在术前变化无统计学变化。看似VPS术后腰穿脑脊液结果无好转，甚至恶化，但脑脊液的隐球菌计数是快速下降的，大约术后2周，术前隐球菌的计数阳性的病人有大约一半转阴，并且病人在VPS术后临床症状明显改善，表现为头痛缓解，神经功能损伤逐渐好转。这就表明VPS术后脑脊液的恶化并不是由于疾病本身所引起，而是由于分流手术改变了脑脊液的循环。就蛋白在术后增高的原因，已经在讨论第一部分谈到，脑脊液蛋白成分主要来源于血液，而血液来源的蛋白主要通过脊髓的BCSFB进入脑脊液，引起腰穿获取的脑脊液蛋白浓度高于脑室脑脊液，在VPS分流术后，脑脊液的循环被改变方向被改变，流速被改变，更多的新增的血液来源的蛋白聚集在脊髓蛛网膜下腔，从而引起术后蛋白浓度增高。这一原理可能和椎管梗阻导致脊髓蛛网膜下腔蛋白浓度明显增高同理。这些脑脊液参数的变化将持续到新的脑脊液动力学平衡的建立。

在HIV阴性的隐球菌性脑膜炎患者中，脑室脑脊液组成和腰椎管脑脊液组成是不同的，不同的脑脊液指标存在不同的浓度梯度。脑室脑脊液和腰椎管脑脊液的参数可能具有不同的临床意义。本研究提示脑室脑脊液而不是腰椎管脑脊液的指标与脑室扩大和VPS手术并发症的关系更加密切。VPS术后腰椎管脑脊液各项指标恶化或者不见好转，可能与疾病恶化无关，而与分流手术本身改变脑脊液循环有关，具体需要结合临床来判断。