【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到复旦大学附属华山医院院长兼神经外科常务副主任、国家神经疾病医学中心执行主任、中华医学会神经外科学分会候任主任委员毛颖教授为我们解读并分享最新发表在JAMA Oncology的DC疫苗治疗胶质母细胞瘤（GBM）的一项III期临床试验结果。
一、研究概述
胶质母细胞瘤（GBM）是致死率极高的脑肿瘤，复发率近100%，患者的存活率极低。新诊断胶质母细胞瘤（nGBM）的标准治疗（SOC）包括手术治疗、放疗和化疗。肿瘤通常在首次手术切除后的6-8个月内复发，中位总生存期（MOS）为15至17个月，5年生存率一般不到5%。而复发性胶质母细胞瘤（rGBM），目前尚无明确的SOC。自2005年以来，400多项GBM临床试验纳入了32,000余名患者，研究了不同的GBM治疗模态。但目前只有1项nGBM的III期试验（即TTField电场治疗）显示出生存获益，尚没有rGBM的III期试验显示出生存获益。
DC细胞俗称树突状细胞，因成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。树突状细胞（DC）是人体内抗原递呈能力最强的细胞，通常情况下人体内的DC细胞数量很少，只有在抗原递呈细胞能正常发挥抗原递呈作用的时候，身体才能有效识别病原，激活获得性免疫系统，产生正常的免疫反应。DCVax-L是一种完全个性化的免疫疗法，由患者自身的免疫细胞（树突细胞）和来自患者自身肿瘤样本的抗原（生物标志物）制备而成。
目前，单个批次生产一套DCVax-L的多次剂量需耗时8天。生产后的疫苗会以单个患者需使用的剂量为单位进行冷冻存储，整个治疗过程中疫苗随时可用。同时，对疫苗进行集中存储，当患者下一次治疗需要接种疫苗时，则从冰箱中取出交给医生。
2022年11月17日，DCVax-L联合SOC治疗胶质母细胞瘤的III期非随机对照试验的总生存率（OS）和安全结局正式公布，由来自美国、加拿大、英国和德国相关研究机构的70多名医生共同撰写的论文，以《自体肿瘤裂解物负载的树突状细胞疫苗延长新诊断的胶质母细胞瘤和复发胶质母细胞瘤患者的生存期》为题，发表在JAMA Oncology（IF：33.006）上，并在稍晚举行的第27届神经肿瘤学会（SNO）年会上作了报告。
该试验于2006年启动，共纳入了331名GBM患者，分为DCVax-L组（n=232）和安慰剂组（n=99），安慰剂组中的64名患者在复发后均接受了DCVax-L治疗。入组的331名患者均先接受手术治疗，然后接受放射治疗和化疗，以最大程度地切除肿瘤，这也是目前胶质母细胞瘤的标准治疗方法。最初预定的主要终点为无进展生存期（PFS），但研究团队认为该指标不足以衡量疗效，后来将指标重新确定为nGBM患者的总生存期（OS），次要终点为rGBM患者的OS。
结果显示，在nGBM队列（n=232）中，DCVax-L组患者的中位OS为19.3个月（手术后为22.4个月），对照组为16.5个月（HR=0.80，p=0.002）。此外，DCVax-L组和对照组患者的48个月生存率分别为15.7%和9.9%，60个月时分别为13%和5.7%。
而在rGBM队列（n=64）中，DCVax-L组患者的中位OS为13.2个月，对照组为7.8个月（HR=0.58，p<0.001）。此外，DCVax-L组和对照组患者的24个月生存率分别为20.7%和9.6%，30个月时为11.1%和5.1%。
在新诊断的甲基化MGMT（一种甲基转移酶）GBM患者亚组中，DCVax-L组（n=90）患者的中位OS为30.2个月（手术后为33个月），而对照组（n=199）为21.3个月（HR=0.74，p=0.027）。
在治疗安全性方面，III期试验中共计使用了2,100多剂DCVax-L疫苗，仅5例出现至少可能与治疗相关的严重不良反应，3例出现颅内水肿，1例出现恶心，1例出现淋巴结感染。
在这项多中心全球试验中，一名患者在接种DCVax-L疫苗后存活了八年以上。据报道，英国53岁的Nigel French七年前接种了DCVAX疫苗后，目前仍然健在。
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文章来源
Liau LM, Ashkan K, Brem S, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial. JAMA Oncol. Published online November 17, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5370
二、作者自述
该研究的通讯作者Marnix Bosch博士总结称：“DCVax-L试验在4个国家的94家中心展开，是众多研究人员通力合作的成果。试验结果发表在享有盛誉的同行评审期刊JAMA Oncology上，彰显了团队合作的力量，也体现出该领域不断通过新疗法和创新临床试验设计而取得的进展。”
为什么要进行非随机对照试验呢？
研究人员表示：“出于可行性和/或伦理方面的考虑，许多针对疑难杂症的试验都会引入交叉设计。2007年开始招募患者时，新的免疫疗法对癌症治疗的有效性还没有得到广泛认可，引入交叉设计可以让实验招募并保留患者。交叉设计也说明了安慰剂组患者接受白细胞单采术的合理性。白细胞单采术是盲法和制备疫苗所需进行的一种侵入性手术，但如果安慰剂组的患者不接种自体疫苗，白细胞单采术则不会对他们带来任何获益。”
“交叉设计意味着需要使用外部对照来评估OS。由于安慰剂组的大多数患者都通过交叉试验接种了DCVax-L疫苗，因此很难按照传统的（即研究内）随机对照进行比较。当无法展开RCT试验时，使用外部对照逐渐成为对患者结局进行比较分析的有效方法。同时，简化神经肿瘤学领域的试验也获得了更多的支持。”
伦敦国王学院医院神经外科医生、该试验的欧洲主要研究者Keyoumars Ashkan教授表示：“试验的整体结果出乎我们的意料。III期试验的结果为与病魔斗争的GBM患者带来了新希望。”
Ashkan教授表示：“DCVax-L疫苗通过刺激患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，它利用了人体最聪明的免疫系统，为患者提供个性化的治疗方案。DCVax-L疫苗通过将患者自身癌细胞中的蛋白质与患者的白细胞相结合来制备，让白细胞能够辨别癌细胞。接种疫苗后，这些能够辨别肿瘤的白细胞会教免疫系统的其他部分如何去辨别肿瘤，进而摧毁肿瘤。整个过程就像训练嗅探犬一样。”
Ashkan教授补充说：“研究证明疫苗可以延长患者的生命，而且对于一般预后较差的患者（如老年患者和无法接受手术治疗的患者），疫苗也能延长他们的生存期。”
NW Bio（西北生物治疗）是针对实体癌研发DCVax个性化免疫疗法的生物技术公司。在一篇新闻稿中，NW Bio表示，“这是近20年来首个证明免疫疗法可成功延长nGBM患者生存期的III期研究，也是近30年来首个显著延长rGBM患者生存期的III期研究。”
NW Bio首席执行官Powers表示：“我们很高兴看到在本研究中接受DCVax-L治疗的GBM患者的生存期显著延长——特别是生存曲线的‘长尾‘也有所延长，这说明这种疗法的存活率比标准治疗高一倍以上。我们很欣慰能够为患有这种毁灭性疾病的患者带来新的希望。”
“DCVax-L疫苗不仅能够延长患者的生存期，而且具有很高的治疗安全性。试验期间共计使用2,100多剂DCVax-L疫苗，DCVax-L疫苗组与单纯标准治疗组在不良反应方面并无显著差异。对医生和患者来说，DCVax-L的接种方式也很简单：进行上臂皮内注射即可。第一年内需注射6次，此后需每年注射2次。”
三、毛颖教授的权威解读
胶质瘤，尤其是复发胶质母细胞瘤（GBM）治疗困难。一些新的治疗方法如靶向治疗等被寄予厚望，在其他恶性实体肿瘤中进展迅速，但在胶质瘤中依旧举步维艰。免疫治疗、病毒治疗等最近又在胶质瘤精准治疗中燃起了希望之光。来自北美和欧洲的一项国际多中心、随机双盲、基于树突状细胞（DC）疫苗的3期胶质瘤临床试验，再次让我们看到了免疫治疗带来的曙光。
免疫治疗中比较重要的方法包括过继免疫治疗和主动免疫治疗两大类。其中过继免疫治疗一般输注具有抗肿瘤作用的抗体或效应细胞，如Car-T治疗等。主动免疫治疗是指刺激和动员患者自身免疫系统，从而达到启动抗肿瘤免疫，其中最常见的方法是以抗原呈递细胞为基础的免疫治疗（如树突细胞）。胶质瘤DC疫苗的优点在于针对抗原谱更为广泛，激活的免疫反应更为全面，免疫记忆更为持久；另外DC疫苗多采用三角肌内深部注射，安全简便。但也存在着淋巴细胞归巢困难、启动全面抗肿瘤免疫反应效率较低等缺点。
该研究设计较为严谨、合理，采用了交叉设计的方法，对临床试验参与者，尤其是对照组的病人较为友好。该研究自2007年至2015年，共纳入了331例患者，232例随机至DC疫苗组；99例为对照组。肿瘤复发后，99例对照组中的患者有64例也使用了DC疫苗。最终结果表明原发GBM使用DC疫苗后平均总生存期为19.3个月，远超对照组（16.5个月，P=0.02）；复发GBM交叉使用DC疫苗后同样能延长总生存期；MGMT甲基化的患者对DC疫苗疗效更佳。
但该研究也有不足之处：
首先，这不是一项标准的前瞻性研究。诚如作者自述的那样，“2007年开始招募患者时，新的免疫疗法对癌症治疗的有效性还没有得到广泛认可”，而更像是基于回顾性分析的交叉试验。
与之相关的，在交叉试验设计中，研究者需要引入外部数据来作为对照，而外部对照很难获得每一位患者的具体信息和数据，并确保其与试验数据集之间在统计学上的无差异性，这也让随机对照打了折扣。
研究者声称，最初预定的主要终点为无进展生存期（PFS），但他们认为该指标不足以衡量疗效，后来将指标重新确定为nGBM患者的总生存期（OS）。实际上，试验结果显示，接受DC疫苗治疗的患者中位PFS为6.2个月，与对照组的7.6个月无显著性差异（p=0.47）。可见，如果按照最初设计的前瞻性研究，实际是一个阴性结果，这一点让研究结论存有不小的质疑。
此外，该试验也缺乏全面的分子病理分析。
不过总体来说，该临床试验的结果还是鼓舞人心的。
结合2021年德国海德堡大学团队报道的靶向IDH1突变疫苗（Nature）、2022年美国斯坦福团队报道的GD2-CAR T治疗H3K27M突变型DIPG/DMG（Nature）以及2022年DNX-2401溶瘤病毒治疗儿童DIPG（NEJM）（欢迎登录【脑医汇APP】，检索《【顶刊成果大家说】新英格兰医学杂志：溶瘤病毒治疗儿童弥漫性内生性桥脑胶质瘤的曙光》），这些免疫、病毒治疗新技术都为胶质瘤患者带来了希望。
值得一提的是，在国内，华山医院神经外科团队率先启动了脑肿瘤免疫治疗计划（Immunoglio Trial），先后开展了多项免疫治疗临床试验，并在其中一项历时6年完成的DC疫苗治疗脑胶质瘤临床试验中证实：经过干细胞样细胞抗原致敏的DC疫苗能够提高GBM患者的生存时间，尤其是IDH野生型GBM患者受益更明显，相关研究成果发表在德国免疫治疗领域权威杂志Cancer Immunology & Immunotherapy。2021年，我们启动了Immunoglio-3计划（胶质瘤干细胞样抗原致敏的DC细胞联合PD-1抗体新辅助疗法治疗复发四级胶质瘤的随机、对照、双盲的临床研究），采用升级版DC疫苗联合PD-1抗体新辅助疗法的治疗方式，以期激活肿瘤特异性免疫反应，达到控制肿瘤生长的目标。华山医院牵头的溶瘤病毒JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤患者的安全性和耐受性临床研究，也于近期启动了临床招募。我们期待这两个项目都能取得积极成果，为广大患者造福。
专家介绍
毛颖 教授
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院院长、神经外科常务副主任
国家神经疾病医学中心执行主任
中华医学会神经外科学分会候任主任委员
中国医师协会神经外科医师分会副会长
教育部“长江学者”特聘教授
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