Nature子刊丨登台就紧张？明星也社恐？科学家发现杏仁核不同5-HT通路分别介导焦虑的不同行为特征——空间回避和社交排斥 - 脑医汇 - 神外资讯

撰稿 | 飘

排版 | AiBrain 编辑团队

在真人秀《很高兴认识你》中，成功在荧幕前塑造很多角色的周迅，坦言自己有严重社交恐惧症。与之相比，更多人面对的问题是，在台下可以侃侃而谈，但一到聚光灯下便紧张到大脑一片空白，甚至提前几天便焦虑万分，辗转难眠。由此可见，焦虑至少可以有两个不同的层面——面对特定环境或者人群，即空间回避和社交排斥。这两种焦虑表征是独立被神经调控的还是共享某些通路？大脑如何整合引发焦虑的各种信息，并介导不同层面焦虑行为的产生，目前尚不清楚。

2022年11月29日，浙江大学医学院的李晓明实验室在Nature Neuroscience上发表了封面文章Distinct Serotonergic Pathways to the Amygdala Underlie Separable Behavioral Features of Anxiety¹。

该论文解析了中缝背核不同特性的5-HT神经元对基底杏仁核锥体神经元（Pyr）和小清蛋白（PV）中间神经元的差异性投射，及其不同的5-HT受体信号传递，并揭示不同信号传递在焦虑的空间回避和社交排斥行为中的作用，阐明了焦虑状态下不同行为表型的神经环路和分子机制。

李晓明教授对这篇研究进行过详细的讲座介绍：

实验一：空间回避和社交排斥行为模式的建立。

基于小鼠“回避强光环境”和“偏好陌生同伴”的天性，实验者设计了高照明（300 lux）和与小鼠社交互动实验，并结合钙依赖的光纤记录和最新开发的5-HT荧光探针²，来分别反映上游中缝背核5-HT神经元（DRN^5-HT）的电活动，和下游基底杏仁核（BLA）的5-HT释放。

实验发现，上游DRN^5-HT的细胞电活动在高照明和社交互动中均有上升，而下游BLA脑区的5-HT水平在高照明和社交状态下却呈现相反的动态，在高照明环境中5-HT水平下降，而在社交活动中有所上升。在其他引发焦虑的环境条件，比如高架十字迷宫和旷场实验箱，实验者均发现同样的结果。

图一：DRN^5-HT的电活动和BLA的5-HT水平，在空间回避和社交互动行为中的变化。

实验二：双向调控DRN-BLA投射，对空间回避和社交互动行为的影响。

利用光遗传学，实验发现选择性光激活DRN^5-HT投射到BLA的轴突末端，可以增加小鼠对旷场焦虑环境和陌生小鼠的探索时间。相反地，光抑制该环路，可以反向调控上述行为。结合实验一，这些看似矛盾的现象提示DRN和BLA之间可能存在不同类型神经元的差异性投射。

图二：双向调控DRN-BLA环路对空间回避和社交排斥行为的影响。

实验三：BLA脑区不同细胞类型探索。

结合逆向病毒标记，离体脑片电生理和RNA测序，实验者发现DRN中至少存在两群电生理和转录组特性不同的5-HT神经元，分别投射到BLA的锥体神经元（Pyramidal neurons，Pyr，表达vGluT2/CaMKII）和小清蛋白阳性中间神经元（PV neurons）（下文简称DRN^5-HT-BLA^Pyr和DRN^5-HT-BLA^PV）。

其中，DRN^5-HT-BLA^PV的5-HT细胞有更大输入阻抗，更高自发放频率，更窄动作电位半宽，相对应地，这两类不同投射类型的神经元也表达不同的离子通道和递质释放相关基因。

利用光纤记录发现，DRN^5-HT-BLA^Pyr周围5-HT水平在社交互动时变高，而DRN^5-HT-BLA^PV的5-HT释放则在高照明焦虑环境中有所上升，这提示DRN^5-HT细胞可以分别调控BLA的PV和Pyr神经元，来实现对焦虑不同层面行为的调节。利用逆向跨突触病毒标记策略，激活DRN^5-HT-BLA^Pyr可以选择性增加社交互动时间，而激活DRN^5-HT-BLA^PV可以回避强光（或者减少到开放臂时间），同时减少社交互动，这提示PV细胞可能作为前馈抑制，广泛调节各种焦虑行为。

图三：BLA的Pyr和PV中间神经元在不同焦虑行为的作用。

实验四：BLA的锥体神经元和小清蛋白阳性中间神经元表达5-HT不同类型受体。

结合siRNA敲减蛋白和药物学特异受体阻断等一系列实验，实验者最终提出如下工作模式图：

DRN^5-HT-BLA^PV的激活通过释放谷氨酸，快速兴奋BLA^PV中间神经元；而BLA^PV中间神经元释放的GABA，通过BLA中5-HT轴突末梢的GABAB受体，负反馈地降低5-HT在BLA中的释放，进而诱发空间回避和社交回避行为。
DRN^5-HT-BLA^Pyr则通过释放5-HT（而非谷氨酸），作用于5-HT1A或者1B受体，以不同的方式抑制BLA的Pyr，（1）DRN^5-HT-BLA^Pyr通过5-HT1A受体直接抑制BLA中的5-HTR1A+的Pyr。（2）DRN^5-HT-BLA^Pyr通过5-HT1B受体抑制5-HTR1A-的Pyr的谷氨酸传入。最后，团队利用药理学和遗传学手段发现，空间回避行为由5-HTR1A介导，而社交回避行为由5-HTR1B介导。

图四：DRN^5-HT神经元到BLA不同神经元的差异性投射，调控焦虑不同行为特征的工作模式图。

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总结

该研究运用5-HT探针发现同一脑区，不同神经元周围存在不同的5-HT微环境，以此作用于不同神经元的5-HT受体实现行为功能的精细调控。论文从全新的角度——神经元类型投射和连接特异性——诠释了5-HT神经元和杏仁核谷氨酸神经元的异质性，进一步解释了5-HT系统的功能多样性，拓展了当前对五羟色胺系统和杏仁核结构和功能的认识。

参考文献（上下滑动查看）：

1 Yu, X.-D. et al. Distinct serotonergic pathways to the amygdala underlie separate behavioral features of anxiety. Nature Neuroscience 25, 1651-1663, doi:10.1038/s41593-022-01200-8 (2022).

2 Wan, J. et al. A genetically encoded sensor for measuring serotonin dynamics. Nat Neurosci 24, 746-752, doi:10.1038/s41593-021-00823-7 (2021).

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