加拿大麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所神经外科的Charles P. Couturier等使用单细胞测序研究原发和复发配对的GBM及其附近的室管膜下区，深入分析GBM肿瘤细胞和初发、复发的肿瘤微环境异质性，对理解GBM起源和演变以及确定耐药的起因至关重要。通过单细胞测序scRNA-seq，研究者在原发和复发的GBM中整合分析肿瘤细胞、TME和附近SVZ的细胞基因组和转录组，不仅揭示胶质母细胞瘤的起源，并强调TME影响胶质母细胞瘤细胞状态，结果发表于2022年9月的《Neuro-Oncology》杂志。
——摘自文章章节
【Ref: Couturier CP, et al. Neuro Oncol. 2022 Sep 1;24(9):1494-1508. doi: 10.1093/neuonc/noac085.】
异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）野生型胶质母细胞瘤（GBM）是常见的成人原发恶性脑肿瘤，治疗手段有限，预后差，常在治疗后7个月左右复发。加拿大麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所神经外科的Charles P. Couturier等使用单细胞测序研究原发和复发配对的GBM及其附近的室管膜下区（SVZ），深入分析GBM肿瘤细胞和初发、复发的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）异质性，对理解GBM起源和演变以及确定耐药的起因至关重要。通过单细胞测序scRNA-seq，研究者在原发和复发的GBM中整合分析肿瘤细胞、TME和附近SVZ的细胞基因组和转录组，不仅揭示胶质母细胞瘤的起源，并强调TME影响胶质母细胞瘤细胞状态，结果发表于2022年9月的《Neuro-Oncology》杂志。
该研究通过大规模单细胞RNA测序（scRNA-seq），首先对新诊断GBM细胞类型进行鉴定，发现所有患者均有不同比例的祖细胞、星形细胞、少突胶质细胞、神经元和间质细胞。除间质细胞外，其它都与神经发育相关，其中肿瘤祖细胞增殖能力最强。祖细胞的转录标记比其它成熟的细胞更接近于胚胎胶质祖细胞，它们位于星形细胞、间质细胞、神经元细胞和少突胶质细胞等谱系的交汇处，处在GBM层次结构的顶点，提示它们起胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSCs）的作用。已发现GSCs是GBM复发以及治疗抵抗的主要因素，但在成人大脑中的祖细胞起源或者同源类型的细胞尚未发现。最近大量测序数据显示，GBM相邻的室管膜下区（SVZ）驱动基因突变的频率增加，表明驱动胶质瘤形成的早期事件可能发生在非肿瘤神经源性微环境区域。在有细胞分辨力的GBM肿瘤微环境内也发现非癌的少突胶质细胞、内皮细胞和淋巴细胞。细胞分析显示，淋巴细胞浸润由多种细胞类型组成，包括与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和其它淋巴细胞群。具有TCGA亚型的GBM最终均复发。一些研究报告复发GBM间质基因标记增加，但复发性GBM尚未在单细胞分辨力下进行表征及研究，包括GSCs在其中的分布等均不清楚。该研究收集17例新发GBM患者，其中8例复发。结果分析显示，4种胶质母细胞瘤神经谱系在原发和复发GBM均有分布，在早期复发肿瘤中出现富集的间充质谱系、免疫细胞和反应性星形胶质细胞。各种谱系围绕少突胶质祖细胞和星形胶质祖细胞的阶层组织分布，这些祖细胞在转录水平上与SVZ神经干细胞（NSCs）相似但又不同。此外，来自GBM患者SVZ的神经干细胞存在GBM样染色体异常，间充质样肿瘤细胞和TME反应性星形胶质细胞均具有相似的基因标记，这可能与放疗诱导相关。
最后，研究者认为，GBM的形成可能开始于远离肿瘤部位的SVZ神经干细胞，GBM细胞由不同阶层细胞组成，并受TME影响。该研究揭示GBM对治疗和微环境的依赖性，并确定远隔的神经干细胞可能是肿瘤起源细胞。
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