中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版） - 脑医汇 - 神外资讯

文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(9) : 931-949

作者：中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组

摘要

自2017年版《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》发布以来，国内外发表了一系列自身免疫性脑炎诊治相关的重要研究成果。因此，中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组对该共识进行更新与完善。学组于2021年启动修订工作，组织该领域专家反复讨论而成稿。内容包括自身免疫性脑炎的临床表现、分类、诊断和鉴别诊断、治疗及预后。

脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以大脑灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE^［1］。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白（neuronal cell-surface or synaptic protein）的自身抗体被陆续发现^［2］。目前AE患病比例约占脑炎病例的10%~20%，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE病例的54%~80%^［3］，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABA_BR）抗体相关脑炎等^{［4, 5, 6, 7］}。国内于2010年报道了首例抗NMDAR脑炎病例，其后陆续报道了抗LGI1、GABA_BR、α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2（contactin associated protein 2，CASPR2）抗体相关莫旺综合征（Morvan syndrome）和抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗体相关脑病等的个案和病例组^{［8, 9, 10, 11, 12, 13, 14］}。这一大类新型AE，与经典的副肿瘤性边缘性脑炎有明显不同^［15］，其靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好（表1）^{［16, 17, 18］}。

一、临床表现与临床分类

（一）临床表现
1. 前驱症状与前驱事件：抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒（HSV-1）脑炎等中枢神经系统（central nervous system，CNS）病毒感染之后^{［19, 20］}。

2. 主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。一些AE患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张^［21］。抗LGI1抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见^{［21, 22, 23, 24］}。

3. 其他症状：（1）睡眠障碍：AE患者可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速眼球运动（rapid eye movement，REM）睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、抗LGI1抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。（2）CNS局灶性损害：相对少见，抗NMDAR脑炎可合并CNS炎性脱髓鞘事件，表现为肢体瘫痪、复视，可以出现小脑性共济失调^{［25, 26, 27, 28］}。（3）周围神经和神经肌肉接头受累：神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征。抗GABA_BR抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征。抗二肽基肽酶样蛋白（dipeptidyl-peptidase-like protein，DPPX）抗体相关脑炎常伴有腹泻^［29］。

（二）临床分类
根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE可分为以下3种主要类型^［30］：

1. 抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。

2. 边缘性脑炎：以精神行为异常、癫痫发作（通常起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与影像学符合边缘系统受累。抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体、抗LGI1抗体、抗GABA_BR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎的特点^［16］。

3. 其他AE综合征：包括莫旺综合征、抗GABA_AR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及中枢与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。

二、一般诊断流程与诊断标准

（一）AE的诊断流程
AE的诊断首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，确定其患有脑炎，继而选择AE相关的抗体检测予以诊断。AE诊断的一般程序见表2^［31］。

（二）AE诊断标准^［32］
1.诊断条件：包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。A.临床表现：急性或者亚急性起病（<3个月），具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。a.边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。b.脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。c.基底节和（或）间脑>5×10⁶/L），或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，或者特异性寡克隆区带阳性^［16］。b.神经影像学或者电生理异常：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）边缘系统T₂或者液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T₂或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢。图1展示了AE患者的典型神经影像表现。脑电图异常，表现为局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。而成年抗NMDAR脑炎患者出现异常δ刷状波（extreme delta brush）常对应住院时间延长及不良预后（图2）。c.与AE相关的特定类型的肿瘤，例如：边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤。C.确诊实验：抗神经细胞抗体阳性。其中，抗神经元表面抗原抗体和部分抗神经突触胞内抗原抗体（如GAD抗体）检测主要采用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）与基于组织底物的实验（tissue based assay，TBA）2种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。抗神经细胞胞内抗原抗体（多数为副肿瘤抗体）和部分抗神经突触胞内抗原抗体［如两性蛋白（amphiphysin）抗体］检测主要采用免疫印迹方法。但其带来的假阳性或假阴性问题不容忽视。因此必要时需结合临床并通过TBA或CBA予以验证（图3）。D.合理排除其他病因（参考共识的鉴别诊断部分）。
图1  自身免疫性脑炎的神经影像表现示例。A：抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 抗体相关脑炎急性期液体衰减反转恢复序列（FLAIR）可见左侧基底节（尾状核头及壳核）高信号；B：抗γ-氨基丁酸B型受体（GABA_BR）抗体相关脑炎急性期FLAIR示双颞叶内侧轻度高信号，右侧略肿胀；C：该抗GABA_BR抗体相关脑炎患者同期弥散加权成像序列示双颞叶内侧均轻度弥散受限，右侧为著；D：该抗GABA_BR抗体相关脑炎患者行PET/CT示右侧颞叶内侧高代谢（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科刘磊供图）
Figure 1  Neuroimaging features of autoimmune encephalitis

图2  脑电图异常δ刷状波。即弥漫性高波幅δ慢活动基础上，叠加节律性β活动（箭头），在成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎常对应住院时间延长及不良预后（首都医科大学附属北京友谊医院神经内科许春伶供图）
Figure 2  Extreme delta brush on electroencephalogram

图3  自身免疫性脑炎相关抗体检测示例。A：基于组织底物的实验（TBA）显示抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体强阳性，大鼠海马齿状回（DG）颗粒细胞胞核无荧光，外周神经毡（NP）均质强荧光间接免疫荧光法显色 ×400；B：TBA显示抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核无荧光，临近胞核之间存在突触样荧光，外周NP弱荧光间接免疫荧光法显色 ×400；C：TBA显示抗Hu抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核强荧光，临近胞核之间无突触样荧光，外周NP无荧光间接免疫荧光法显色 ×400；D：TBA显示抗NMDAR抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核无荧光，外周NP均质强荧光，海马（CA）4区无荧光间接免疫荧光法显色 ×200；E：TBA显示抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核无荧光，外周NP内弱外强荧光（白色箭头示交界处），CA4区弱荧光间接免疫荧光法显色 ×200；F：TBA显示抗GAD65抗体强阳性，大鼠小脑皮质分子层（ML）细沙状荧光，皮质颗粒细胞层（GCL）豹纹状荧光，二者之间单层浦肯野细胞无荧光（未标记），皮质下白质（WM）无荧光间接免疫荧光法显色 ×200；G：基于细胞底物的实验显示抗NMDAR抗体强阳性间接免疫荧光法显色 ×200；H：免疫印迹膜条法分别显示抗Hu抗体强阳性（上），抗CV2抗体强阳性（下）（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科刘磊供图）
Figure 3  Diagnostic testings for neural autoantibodies associated with autoimmune encephalitis

2. 诊断标准：包括可能的AE与确诊的AE：（1）可能的AE：符合A、B与D 3个诊断条件。（2）确诊的AE：符合A、B、C与D 4个诊断条件。

（三）自身免疫性边缘性脑炎的诊断标准
满足全部以下4项条件可确诊自身免疫性边缘性脑炎^［^16］：A. 亚急性（3个月内迅速进展）起病的工作记忆缺陷（短期记忆丧失）、癫痫发作、精神症状，提示边缘系统受累。B. MRI的FLAIR序列示双侧颞叶内侧异常信号影。C. 至少符合以下1项：a.脑脊液白细胞增多（白细胞计数>5×10⁶/L）；b. 脑电图提示源自颞叶的痫样放电或慢波活动。D. 合理排除其他病因。

满足全部4项条件可确诊自身免疫性边缘性脑炎；若前3项条件中的某1条未能符合，则需抗神经元抗体阳性才能确诊。

三、各型AE的临床特点

（一）抗NMDAR脑炎
1. 临床特点：（1）儿童、青年多见，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至数周内达高峰。（3）可有发热和头痛等前驱症状。（4）主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动、意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气、低血压和中枢性发热等。（5）其他CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。

2.辅助检查：（1）脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×10⁶/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞，脑脊液蛋白轻度升高，特异性寡克隆区带可呈阳性，抗NMDAR抗体阳性^［^21，33］。（2）头颅MRI可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR高信号；部分病例可见边缘系统FLAIR和T₂高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围，少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点^［^24, 25］。（3）头颅PET可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高^［^34］。（4）脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于成人重症患者。（5）肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3%~47.8%，在重症患者中比例较高^［^{7，22，24，35］}，卵巢超声和盆腔CT/MRI有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见^［^36］。（6）神经病理学检查：脑实质内小胶质细胞增生、血管周围间隙及沿脑表面少量B淋巴细胞及浆细胞浸润，T淋巴细胞罕见。

3. 诊断标准：根据Graus与Dalmau标准（2016年）^［^16］，确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下A、B与C 3个条件：A. 6项主要症状中的1项或者多项：（1）精神行为异常或者认知障碍；（2）言语障碍；（3）癫痫发作；（4）运动障碍/不自主运动；（5）意识水平下降；（6）自主神经功能障碍或者中枢性低通气。B. 抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性（1∶10）不具有确诊意义。C. 合理排除其他病因。

（二）抗LGI1抗体相关脑炎
1. 临床特点：（1）多见于中老年人，男性多于女性。（2）多数呈急性或者亚急性起病。（3）主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。（4）癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以竖毛发作（“起鸡皮疙瘩”感）多见；面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是该病特征性发作症状，部分患者可出现FBDS，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短暂，一般仅数秒，发作频繁者可达每日数十次；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。（5）部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等^［^37, 38］。

2.辅助检查：（1）脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，特异性寡克隆区带可呈阳性。（2）头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可见基底节区异常信号^［^39, 40］。（3）PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。（4）脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅为21%~30%，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常^［^41］。

（三）抗GABA_BR抗体相关脑炎
1. 临床特点：（1）主要见于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在数天至数周内达高峰。（3）主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。（4）严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。（5）少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。

2.辅助检查：（1）脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。（2）多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧（海马、杏仁体）病灶。（3）脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。（4）肿瘤学检查：约1/3患者合并小细胞肺癌，这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤^［^8，42］。

（四）抗CASPR2抗体相关脑炎
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）中位发病年龄在60岁左右。（2）临床表现为癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。部分表现为肌颤搐、肌强直等周围神经过度兴奋，可伴有神经痛。（3）莫旺综合征：由抗CASPR2抗体介导的周围神经过度兴奋伴脑病，表现为肌颤搐、肌强直、精神行为异常、失眠、多汗、心律失常等自主神经功能障碍和消瘦等，可以发生猝死。（4）神经电生理检查：在放松状态下，可见自发的持续快速的二联、三联或者多联的运动单位放电活动，肌颤搐电位和纤颤电位较常见。F波检测可见后放电现象，重复神经电刺激可有后放电现象。患者脑电图可见弥漫分布的慢波。（5）少数患者合并肿瘤，以胸腺瘤多见^［^{10，43, 44］}。

（五）抗IgLON5抗体相关脑病
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）中位发病年龄在60岁左右。（2）以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等。（3）神经影像学与常规脑脊液检查无特殊发现。（4）视频多导睡眠监测（video-polysomnography，V-PSG）可见阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、REM期睡眠行为障碍，也可见非快速眼球运动（non-rapid eye movement）睡眠和REM睡眠期均出现的异常运动、睡眠结构异常。（5）基因检测：人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DRB1^*1001 和（或）HLA-DQB1^*0501异常。（6）神经病理学检查：晚期出现神经元丢失与tau蛋白沉积，伴胶质细胞增生，无炎细胞浸润。以海马、脑干被盖、下丘脑受累明显。（7）治疗与预后：多数对免疫治疗效果不佳，少数病例有效，可以发生猝死^［^45, 46］。

（六）抗AMPAR抗体相关脑炎
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）青春期至高龄老人均可发病，以中老年为主，女性多见^［^{47, 48, 49］}。（2）主要表现为边缘性脑炎，也可表现为单纯性遗忘甚至暴发性重症脑炎^［^49］。（3）3/4患者神经影像异常，但无特异性。2/3患者脑电图异常。（4）所有患者脑脊液抗AMPAR抗体阳性，2/3血清抗体阳性，多数患者脑脊液蛋白升高^［^48］。（5）半数以上患者合并肺癌或胸腺瘤^［^50］。（6）预后较差，与是否合并肿瘤无明确相关性^［^51］。

（七）抗DPPX抗体相关脑炎
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）青春期至老年均可发病，以中老年为主，男女比例接近2∶1。（2）半数以上患者出现明显体重减轻及腹泻前驱症状；主要临床表现为精神症状（幻觉、过度惊骇、抑郁）、认知功能下降、神经兴奋性增高（癫痫发作、震颤、肌阵挛、肌强直）、自主神经兴奋性增高（腹泻、睡眠障碍）以及小脑脑干受累症状。（3）不足10%患者合并淋巴瘤，有合并系统性红斑狼疮病例报道。（4）多数患者神经影像正常，仅少数有白质病变。部分病例¹⁸F-FDG PET提示双侧颞叶、丘脑低代谢^［^52］。（5）约1/4患者脑脊液白细胞增高。（6）本病对及时且足量足疗程免疫治疗反应较好。（7）血清和（或）脑脊液抗DPPX抗体阳性^［^{53, 54, 55］}。

（八）抗GABA_AR抗体相关脑炎
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）婴幼儿至高龄老人均可发病，中位发病年龄40岁。（2）主要表现为癫痫发作、认知障碍、行为异常、意识障碍及不自主运动。其中尤以癫痫症状最为突出，近半数患者出现癫痫持续状态，癫痫发作形式以及部位亦不固定。（3）40%患者合并肿瘤，其中以胸腺瘤最为常见。（4）本病也可继发于单纯疱疹病毒性脑炎后。（5）神经影像多数患者表现为皮质及皮质下多发病灶，在T₂-FLAIR上呈高信号，以额颞叶受累多见，也可见于顶枕叶及基底节。病灶部位和数量可随着病程而多变，免疫治疗后病变减轻或消失^［^{56, 57, 58］}。

（九）抗mGluR5抗体相关脑炎
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）各年龄段均可发病，中位发病年龄35岁。（2）多为亚急性起病，前驱症状包括头痛、低热、体重减轻、消化道以及呼吸道症状，主要以边缘系统受累表现为主，包括精神与认知障碍、癫痫发作，可出现运动障碍、睡眠障碍以及脑神经受累表现等。（3）半数以上合并肿瘤，特别是霍奇金淋巴瘤，也有合并小细胞肺癌病例报道。（4）脑脊液白细胞增高，多数患者脑脊液特异性寡克隆区带阳性。（5）部分患者头颅MRI影像有阳性发现，除边缘系统外，额顶枕叶、丘脑、脑桥以及小脑均可受累。（6）部分患者脑电图检查可有异常表现，多为局限性或弥漫性慢波，可有癫痫样放电^［^{59, 60, 61］}。

（十）抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）中青年发病，中位发病年龄44岁。（2）急性起病，前驱症状包括发热、头痛、恶心、腹泻，逐渐进展出现认知功能下降、精神行为异常、癫痫发作、自主神经功能障碍（心率及呼吸频率加快），严重者有中枢性低通气。伴有口周不自主运动、肌阵挛发作、肌张力障碍。整体类似抗NMDAR脑炎临床表现。（3）目前未见合并肿瘤报道。（4）神经影像学检查部分患者有颞叶内侧、海马以及岛叶受累。脑脊液白细胞轻度升高^［^62, 63］。

（十一）抗GAD抗体相关边缘性脑炎/癫痫
女性患者多于男性，中位发病年龄为40岁左右，主要表现为癫痫发作、近事记忆障碍和精神行为异常，部分患者以颞叶癫痫为唯一表现。抗GAD抗体相关癫痫是一种以颞叶癫痫为主的急性或慢性癫痫综合征，可伴有轻度的认知功能受损，抗GAD抗体相关癫痫可能属于抗GAD抗体相关边缘性脑炎的不全表型，某些慢性病程者可能属于后遗症，抗癫痫药物治疗效果不佳。部分抗GAD抗体相关边缘性脑炎患者出现自主神经功能异常、意识障碍、低钠血症。患者可合并僵人综合征、自身免疫性小脑共济失调以及自身免疫性糖尿病等抗GAD抗体相关疾病^［^64］，少数患者合并胸腺瘤。辅助检查：头颅MRI显示单侧或者双颞叶内侧异常信号，主要为T₂、FLAIR序列高信号，增强MRI一般无明显强化，部分患者头颅MRI无明显异常，PET/CT可见海马区高代谢；2/3的患者脑电图显示颞区局灶性痫样放电；脑脊液白细胞数可正常或呈轻度淋巴细胞炎症，部分患者特异性寡克隆区带阳性。患者血清和脑脊液抗GAD抗体阳性，脑脊液抗GAD抗体高滴度的阳性具有确诊意义^［^{65, 66, 67, 68, 69］}。

（十二）抗两性蛋白抗体相关脑炎
临床特点为：老年患者居多，女性略多于男性。主要表现为癫痫发作、近事记忆障碍和精神行为异常等边缘系统受累症状。也可出现僵人综合征、小脑性共济失调、脊髓病以及多发性神经根神经病。主要合并小细胞肺癌和乳腺癌。血清抗两性蛋白抗体阳性具有确诊意义^［^{70, 71, 72, 73, 74］}。

（十三）抗AK5抗体相关脑炎
该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）主要累及中老年患者，男性居多。（2）主要表现为快速进展性情景遗忘、抑郁、焦虑、行为异常以及精神症状。近半数患者出现体重下降及厌食。不足1/5患者病程晚期合并癫痫。部分患者合并头痛及味觉障碍。（3）目前没有本病合并肿瘤报道，携带HLA-DRB1^*03∶01-DQA1^*05∶01-DQB1^*02∶01被认为是本病的危险因素。（4）绝大部分患者出现颞叶T₂、FLAIR高信号，上述病灶会进展为脑萎缩。早期病灶可能会出现强化。（5）多数患者脑脊液白细胞计数增高并伴有特异性寡克隆区带阳性。（6）脑电图通常无癫痫样放电。（7）神经病理学检查提示血管周围及脑实质内大量CD₈阳性T细胞浸润，而B细胞除在血管周围聚集外，在脑实质内仅散在零星分布。同时脑实质中广泛存在激活小胶质细胞。（8）仅约1/5的患者对一线及二线免疫治疗有反应^［^{75, 76, 77, 78］}。

（十四）其他抗神经细胞内抗原抗体相关脑炎
除抗AK5抗体外，仍有相当数量神经细胞特异性抗体针对胞内抗原，但不是直接的致病性抗体。这些抗体通常在合并肿瘤的情况下在患者血清中被检出，可以作为抗原特异性T细胞介导的细胞毒性免疫反应标志物，也被称为肿瘤神经抗体（onconeural antibodies）。表达此类抗细胞内抗体患者对免疫治疗反应差，预后更与肿瘤本身治疗情况密切相关。包括抗Hu、Ri、CV2、Ma2抗体等。

1.抗Hu抗体相关脑炎：又称1型抗神经元核抗体（anti-neuronal nuclear antibody type-1）脑炎。临床主要表现为边缘性脑炎，也可合并或单独表现为感觉性神经元神经病、假性肠梗阻等。抗Hu抗体阳性成人患者中约80%合并肺癌，特别是小细胞肺癌^［^79］，并可与抗GABA_BR抗体等叠加。在儿童中则与神经母细胞瘤相关。目前也有抗Hu抗体阳性但临床无神经系统症状的病例报道。绝大多数抗Hu抗体阳性患者神经系统症状对治疗反应差^［^80, 81］。

2.抗CV2抗体相关脑炎：又称塌陷反应调节蛋白5（collapsin response-mediator protein-5）脑炎，靶抗原位于少突胶质细胞胞质内。临床表现为脑炎，以边缘性脑炎为主，也可出现舞蹈病、不自主运动、脑神经受累、小脑性共济失调、脊髓病、周围神经病以及假性肠梗阻等。超过80%合并肿瘤，主要是小细胞肺癌和胸腺瘤，并可与抗LGI1抗体或抗CASPR2抗体等叠加。早期启动免疫治疗及抗肿瘤治疗可能带来较为理想的预后^［^{82, 83, 84, 85］}。

3.抗Ma2抗体相关脑炎：临床主要表现为边缘性脑炎或间脑炎（可继发发作性睡病），也可伴脑干受累，也有类似运动神经元病的病例报告。影像学上以颞叶内侧、间脑或脑干T₂、FLAIR高信号为特点。抗Ma2抗体在年轻患者中与男性睾丸精原细胞瘤密切相关，在中老年患者中则与非小细胞肺癌相关并可叠加抗Ma1抗体。除睾丸肿瘤治疗彻底的青年男性患者（<45岁）外，抗Ma2抗体相关脑炎通常对治疗反应不佳^［^86, 87］。

4.抗Kelch样蛋白11（Kelch-like protein 11）抗体相关脑炎：该病罕见。报道病例均为男性。临床主要表现为菱脑炎，对应脑干和（或）小脑受累症状体征，也有少数表现为边缘性脑炎。有相当比例病例存在听力下降或耳鸣等前驱症状。与睾丸、纵隔或后腹膜等部位精原细胞瘤密切相关^［^{88, 89, 90］}。

（十五）免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）相关脑炎
ICI是一类抗肿瘤的免疫治疗生物制剂。ICI通过阻断T淋巴细胞和肿瘤细胞中表达的免疫检查点分子（包括程序性细胞死亡蛋白1及其配体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）来增强抗肿瘤免疫。ICI可能继发免疫相关不良事件（immune-related adverse events），包括脑炎^［^{91, 92, 93, 94］}。ICI的使用也可增加副肿瘤性AE的发生^［^91］。约1/3的ICI相关脑炎患者存在抗神经抗体或者抗肿瘤神经抗体，建议完善相关抗体检测^［^94］。此外，诊断ICI相关脑炎需充分排除脑膜癌病、CNS感染和代谢性脑病等。

四、AE的鉴别诊断

（一）感染性疾病
如病毒性脑炎，神经梅毒，细菌、真菌和寄生虫所致的CNS感染，克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）等；以及免疫抑制剂或者抗肿瘤药物相关的机会性感染性疾病。病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性^［^95］。对抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，可试用阿昔洛韦抗病毒治疗。少数单纯疱疹病毒性脑炎患者在恢复期重新出现脑炎症状，此时脑脊液病毒核酸转阴而抗NMDAR抗体呈阳性，属于感染后AE，病毒感染可能是AE的诱因之一^［^{19，96, 97］}。

（二）代谢性与中毒性脑病
如韦尼克脑病（Wernicke′s encephalopathy）、肝性脑病和肺性脑病，青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病、放射性脑病等。

（三）“桥本脑病”
如果其同时存在抗神经元表面蛋白抗体，则可视为确诊的AE；如果其抗神经元抗体阴性，则可视为可能的AE^［^16］；具体参考《共识》的AE诊断标准。

（四）CNS肿瘤
尤其是弥漫性或者多灶性的脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤、多发转移癌等。

（五）遗传性疾病
如线粒体脑病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等。

（六）神经系统变性病
如路易体痴呆、额颞叶痴呆、多系统萎缩和遗传性小脑变性等。

五、治疗

AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗。对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。

（一）免疫治疗
分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）和血浆置换，已在AE患者中广泛应用^［^{98, 99, 100, 101, 102, 103, 104］}。所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗^［^{98, 99, 100］}。对于可能的AE（参考本共识诊断标准），可酌情试用一线免疫治疗。静脉注射糖皮质激素（如静脉注射甲泼尼龙）应作为首选的一线免疫治疗^［^104］。一般情况下，应联合使用糖皮质激素与IVIg；对于重症AE患者，可联合使用糖皮质激素冲击治疗与IVIg^［^99］。对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIg为基础的强化（重复）一线免疫治疗^［^28］。二线免疫治疗包括利妥昔单抗等抗CD₂₀单抗与静脉注射环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者^［^{98, 99，105, 106, 107, 108, 109］}。若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动静脉注射利妥昔单抗治疗。若利妥昔单抗无法获得，或者存在禁忌证，可考虑使用静脉注射环磷酰胺等药物。在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗^［^98，107］。长程（维持）免疫治疗方案包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和重复利妥昔单抗等^［^{99，110, 111, 112］}。对于强化一线免疫治疗（例如多轮IVIg）后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。一般情况下，长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗，仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至静脉注射托珠单抗治疗^［^{113, 114, 115, 116］}。添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射^［^117, 118］、硼替佐米^［^{119, 120, 121］}和低剂量白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）^［^122］。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗（图4）。
图4 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎的免疫治疗流程
Figure 4 Immunotherapy flow chart for anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis

所有AE复发患者均应接受一线免疫治疗，并应考虑及时（在一线免疫治疗后2周内）启动二线免疫治疗和（或）长程（维持）免疫治疗。根据病情严重程度、免疫治疗反应、复发次数及治疗相关不良反应等个体情况，复发患者的长程（维持）免疫治疗疗程应达到12~24个月。

副肿瘤性AE的治疗与抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关AE的治疗类似^［^123, 124］。对于T细胞介导的副肿瘤性AE（如抗Hu抗体相关脑炎），早期快速出现神经元不可逆损伤^［^125］，因此可能对免疫治疗反应欠佳。考虑到细胞毒性T细胞在副肿瘤性AE发病中的重要作用，一般选择作用于所有淋巴细胞的药物（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等），也可选择主要作用于T细胞的药物（如他克莫司、环孢素A等）^［^123, 124］。

1. 糖皮质激素：一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1 000 mg/d，连续静脉滴注3 d，然后改为500 mg/d，静脉滴注3 d。而后可减量为甲泼尼龙40~80 mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1 mg·kg^-1·d^-1，2周（或者口服甲泼尼龙，按5 mg醋酸泼尼松=4 mg甲泼尼龙）；之后每2周减5 mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。口服激素总疗程一般为6个月。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。

2. IVIg：根据患者体重按总量2 g/kg，分3~5 d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2~4周重复应用IVIg。重复或者多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。

3. 血浆置换：对于血清抗体阳性的重症AE患者，可考虑使用血浆置换。其中，免疫吸附是一种特殊的治疗性血浆置换技术，能够通过吸附柱较为特异地吸附并清除血液中的致病性抗体^［^{126, 127, 128］}。血浆置换可与激素联合使用^［^103，129］。若同时使用IVIg，应先予血浆置换，再予以IVIg治疗。血浆置换可能难以作用于鞘内合成的自身抗体。

4. 利妥昔单抗：有常规剂量方案和减低剂量方案可供选择。常规方案：按375 mg/m²（体表面积）静脉滴注，每周1次，共给药3~4次。减量方案：总量600 mg（第1天100 mg静脉滴注，第2天500 mg静脉滴注），或者总量400 mg（每次100 mg，每周1次，连用4次）^［^105, 106］。如果一线治疗无显著效果，可以考虑在其后2周左右使用利妥昔单抗。使用利妥昔单抗期间，可酌情监测外周血CD₁₉⁺淋巴细胞。

5. 静脉注射环磷酰胺：按750 mg/m²（体表面积），溶于100 ml生理盐水，静脉滴注，时间超过1 h，每4周1次。连续应用6次或病情缓解后停用。

6. 吗替麦考酚酯：常规口服剂量 1 000~2 000 mg/d，分2~3次口服，至少1年。诱导期剂量可用至2 500~3 000 mg/d；动态检测周围血淋巴细胞亚群与IgG水平有助于剂量的个体化^［^110］。主要用于复发的患者；也可作为难治性AE的添加免疫治疗。该药致畸风险较高，孕妇慎用。

7. 硫唑嘌呤：口服剂量为100 mg/d，至少1年。用于预防复发。

8. 托珠单抗：主要用于难治性重症AE患者。根据患者体重按8 mg/kg静脉滴注，每4周1次。对于感染等不良反应风险高的患者，可酌情使用减量方案（2~6 mg/kg）。

9. 鞘内注射甲氨蝶呤：采用甲氨蝶呤10 mg（说明书用法含鞘内注射的产品，用生理盐水稀释成10 ml）与地塞米松磷酸钠注射液10 mg（2 ml），每周1次，连续3~4周。治疗周期中需要严密监测患者的神经系统症状、体征，注意急性化学性蛛网膜炎、脊髓神经根病、白质脑病等不良反应。

10. 硼替佐米：每个疗程共21 d，单次剂量按1.3 mg/m²（体表面积）皮下注射，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停药10 d（即从第12天至第21天）。每次与地塞米松20 mg联用。一般使用1~6个疗程。

11. 低剂量IL-2：国内尚无使用报道。疗程共9周。第1周：150万IU/d皮下注射，连用5 d；第3周：300 万IU/d皮下注射，连用5 d；第6周、第9周用法与第3周相同。

在国内，利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂用于AE属于超说明书用药，需要尊重患方的自主决定权，履行充分的知情同意与药事程序，注意其增加感染风险等不良反应。

（二）肿瘤的治疗
抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除^［^98，113］。对于未发现肿瘤且年龄≥12 岁的女性抗NMDAR脑炎患者，建议病后4年内每6~12个月进行1次盆腔超声检查^［^21］。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要维持对AE的免疫治疗，以一线免疫治疗为主。

（三）癫痫症状的控制
AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮䓬类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。卡马西平、拉考沙胺等钠离子通道阻断剂可能对抗LGI1抗体相关脑炎患者更有效^［^130］。终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或者咪达唑仑肌内注射；二线药物包括静脉注射丙戊酸钠；三线药物包括丙泊酚与咪达唑仑。丙泊酚可用于终止抗NMDAR脑炎患者难治性癫痫持续状态。恢复期AE患者一般不需要长期维持抗癫痫药物治疗。需要注意的情况包括：奥卡西平可能诱发或者加重低钠血症；抗LGI1抗体相关脑炎患者的特异质不良反应发生率较高，如果使用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等药物，需要特别注意不良反应。

（四）精神症状的控制
可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系不良反应等^［^131］；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。

自身免疫性脑炎治疗推荐意见及常用免疫治疗方案参见表3^［^{132, 133, 134, 135］}，4^［^99，136］。

六、预后

AE总体预后良好。可使用NEOS（anti-NMDAR encephalitis one-year functional status）评分评估抗NMDAR脑炎患者预后（表5）^{［137, 138］}。80%左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好［改良Rankin量表（mRS）评分 0~2分］，患者早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1~2个月，病死率在2.3%~9.5%，少数患者的完全康复需要2年以上^{［22, 23，28，35］}。抗LGI1抗体相关脑炎患者的病死率为6%^［139］。抗GABA_BR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。

复发：AE患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重（mRS评分增加1分及以上）则视为复发^［^{25, 26，140］}。抗NMDAR脑炎患者复发率为12.0%~31.4%，可以单次复发或者多次复发，复发的间隔平均为5个月，通常复发时的病情较首次发病时轻；肿瘤阴性患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高。

执笔刘磊（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、范思远（中国医学科学院北京协和医院神经科）

顾问崔丽英（中国医学科学院北京协和医院神经科）、蒲传强（解放军总医院第一医学中心神经内科）、王拥军（首都医科大学附属北京天坛医院神经内科）、胡学强（中山大学附属第三医院神经内科）

参与讨论专家名单（按姓氏汉语拼音排序）卜晖（河北医科大学第二医院神经内科）、蔡晓杰（北京医院神经内科）、陈向军（复旦大学附属华山医院神经内科）、崔丽英（中国医学科学院北京协和医院神经内科）、崔俐（吉林大学第一医院神经内科）、杜芳（空军军医大学西京医院神经内科）、范思远（中国医学科学院北京协和医院神经科）、范学文（宁夏医科大学总医院神经内科）、方方（首都医科大学附属北京儿童医院神经内科）、冯国栋（复旦大学附属中山医院神经内科）、高枫（北京大学第一医院神经内科）、关鸿志（中国医学科学院北京协和医院神经科）、郭守刚（山东省立医院神经内科）、郭燕军（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、郝洪军（北京大学第一医院神经内科）、何俊瑛（河北医科大学第二医院神经内科）、洪桢（四川大学华西医院神经内科）、黄天文（福建医科大学附属协和医院神经内科）、黄文（陆军军医大学第二附属医院神经内科）、李国忠（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）、李海峰（首都医科大学宣武医院神经内科）、李红燕（新疆维吾尔自治区人民医院神经内科）、李玲［山东大学齐鲁医院（青岛）神经内科］、李锐（陕西省人民医院神经内科）、李玮（河南省人民医院神经内科）、梁辉（浙江大学医学院附属第一医院神经内科）、林艾羽（福建医科大学附属第一医院神经内科）、刘磊（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、刘明（北京医院神经内科）、刘卫彬（中山大学附属第一医院神经内科）、陆正齐（中山大学附属第三医院神经内科）、彭福华（中山大学附属第三医院神经内科）、戚晓昆（解放军总医院第六医学中心神经内科）、任海涛（中国医学科学院北京协和医院神经科）、任晓暾（首都医科大学附属北京儿童医院神经内科）、宋红松（北京大学第三医院神经内科）、唐洲平（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）、王丙聚（延安大学咸阳医院神经内科）、王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）、王洁（山西医科大学第一医院神经内科）、王满侠（兰州大学第二医院神经内科）、王振海（宁夏医科大学总医院神经内科）、吴伟（南昌大学第二附属医院神经内科）、武力勇（首都医科大学宣武医院神经内科）、徐平（遵义医科大学附属医院神经内科）、许春伶（首都医科大学附属北京友谊医院神经内科）、杨丽（天津医科大学总医院神经内科）、俞英欣（解放军总医院第六医学中心神经内科）、张海南（中南大学湘雅二医院神经内科）、张红鸭（深圳大学总医院神经内科）、张家堂（解放军总医院第一医学中心神经内科）、张齐龙（江西省人民医院神经内科）、张炜华（首都医科大学附属北京儿童医院神经内科）、张祥（复旦大学附属华山医院神经内科）、张馨（南京鼓楼医院神经内科）、张星虎（首都医科大学附属北京天坛医院神经内科）、赵钢（西北大学医学院）、赵伟丽（赤峰学院附属医院神经内科）、朱海青（南京脑科医院病理科）

志谢　张景晓（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科）对相关文献的检索与整理

参考文献略

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