第一作者：张小康，张国滨，王永刚
通讯作者：林松
作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院
Zhang X, Zhang G, Wang Y, et al. Alteration of default mode network: association with executive dysfunction in frontal glioma patients [published online ahead of print, 2022 Oct 14]. J Neurosurg. 2022;1-10. doi:10.3171/2022.8.JNS22591
PMID: 36242576
胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，额叶为其最常见的发生部位（约占40%）。随着研究进展，逐渐认为认知功能障碍是胶质瘤最常见的症状，约90%的额叶胶质瘤患者存在至少一项认知功能障碍。执行功能是最为脆弱的认知功能之一，且已有研究证实执行功能的保留与胶质瘤患者的预后密切相关。由于额叶是执行功能的核心脑区，因此额叶胶质瘤可作为执行功能研究的疾病模型。在临床观察中，我们发现一些患者即使肿瘤直接位于背外侧前额叶皮层（执行控制网络的关键节点）也仍保正常的执行功能。这表明在胶质瘤对大脑的局部破坏并不是患者执行功能保留与否的决定性因素，可能存在一些肿瘤远隔部位的结构或功能改变参与其中。关于胶质瘤及其他脑疾病引起的大脑结构和功能改变已屡见报导，但我们仍无法对某一特定的认知功能障碍总结出相应的脑改变范式。无论肿瘤位置、体积或恶性程度，胶质瘤都可以引起一些脑功能和结构改变，比如对侧皮质重塑和静息态功能连接改变。然而，现有研究的样本量均偏小，导致其对脑改变的研究局限于某个预设脑区或预设的小规模网络，并且现有研究均采用基于体素的方法（VBM）进行图像预处理，但脑功能活动则主要集中于皮层。基于现有研究的局限性，我们前瞻性的纳入57例额叶胶质瘤患者，并采用基于皮层的方法（SBM）对不同执行功能患者脑结构和功能进行比较。我们假设胶质瘤对额叶的局部浸润可能引起远隔部位的结构、静息功能和/或功能连接改变，形成患者术前执行功能障碍的神经病理基础。
前瞻性的纳入在2018年12月至2021年12月在首都医科大学附属北京天坛医院接受手术治疗的额叶胶质瘤患者，纳入标准为：1）18-60岁；2）汉语母语；3）拟行择期开颅手术且预期生存时间大于3天；4）经病理证实的单侧额叶胶质瘤；5）无中线移位；6）确认为右利手。排除标准包括：1）脑血管病、脑创伤、化疗或放疗病史；2）药物滥用史或酗酒史；3）痴呆或精神疾病病史；4）盲、聋和/或感觉麻痹；5）怀孕或哺乳期；6）具有不适宜进行MRI检查的其他禁忌症。此外，同时招募29名年龄、性别和教育程度相匹配的健康志愿者，收集认知和神经影像数据进行比较。
所有患者的在术前一周收集基线资料，包括年龄、性别、教育程度、术前癫痫、KPS评分。病理诊断根据最新CNS 5分类标准进行，1-2级定义为低级别，3-4级定义为高级别。由两位医生根据标准流程对患者进行神经认知评估。采用MMSE量表和MoCA量表北京版评估患者一般认知状态。采用汉语版连线试验B（TMT-B）和Stroop色词测试C（SCWT-C）来评估执行功能。使用已发表的规范数据对测试分数进行Z标准化。与之前的研究一致，当任意一项执行功能测试的Z评分小于等于-2时认为患者出现执行功能障碍。
所有患者和健康志愿者均在同一台Philips Ingenia 3.0T核磁扫描仪采用相同参数采集神经影像数据。对患者和健康对照均采集高分辨率T1、T2-FLAIR序列和静息态fMRI序列。所有参与者在扫描时均被告知保持放松、闭眼，不要思考任何事情。此外，对于胶质瘤患者还进行T1增强扫描（T1+C）。图像采集后，所有原始文件经dcm2nii转换为NIFTI格式以供后续分析。
使用ITK-SNAP软件的半自动分割方式，结合T2-FLAIR和T1+C图像对患者肿瘤区域在T1空间进行分割，之后由两位高年资神经外科医生进行手动校准和修改。获取的肿瘤图像标准化至MNI空间并获得肿瘤叠加图像（图1）。通过肿瘤叠加情况来明确对功能区以及对各个独立脑区的累及情况并由一位神经放射专家进行校正。
图1. 57例患者的肿瘤分布频率。颜色表示该体素在患者中有肿瘤累及的例数，图像为从三维空间向相应皮层投射的视角。
静息态fMRI数据与结构像数据采用DPABISurf_V1.2软件进行处理，这是一个从fMRIPrep发展而来的基于皮层的fMRI数据分析工具，在默认参数下运行得到预处理图像。计算fALFF后进行0.01-0.1Hz滤波，之后按27邻接标准计算ReHo值，将fALFF和ReHo图像进行z转换以供统计分析。
对于已经过预处理的fMRI数据，采用Schaefer图谱将全脑皮层分割为400个区域，并将各个区域划归至相应的Yeo-7网络体系，在将肿瘤区域剔除后，提取全脑剩余区域的BOLD信号两两计算Person相关系数得到全脑网络连接（FC），并对连接进行r-to-z转换。采用基于网络的统计法（NBS）对两组间FC进行比较，将性别、年龄和头动作为协变量纳入，以连接边水平p<0.001且簇水平FWE矫正的p<0.05为差异显著，计数7网络内部及网络间显著差异的连接数。为探索FC与执行功能间的关系，根据Yeo-7网络模型，通过计算相应网络所有FC的平均值而生成大尺度网络连接，并计算连接值与执行功能z评分间的Pearson相关性。
表1总结了57例额叶胶质瘤患者和29例健康对照的一般资料。患者分为执行功能正常（EF-N）和执行功能障碍（EF-D）两组。与健康对照组相比，胶质瘤患者的人口学特征（性别，年龄，教育程度，利手侧）无明显差异，但胶质瘤患者存在明显认知功能下降，尤其在EF-D组中更差。肿瘤特征（侧别、体积、分级）在EF-D和EF-N之间无明显差异（表1）。EF-D组中有功能区受累更多的趋势，但在单因素和多因素分析中均不显著（表2）。此外，两组间肿瘤侵犯脑区分布未见明显差异（补充表2）。在EF-D中术前癫痫比例更高，KPS评分更差（表1），但多因素分析显示其并非执行功能障碍的独立危险因素（表2）。需要注意的是，EF-D组术后KPS评分亦更差。
表1. EF-D组、EF-N组和健康对照组的临床特征
EF-D，执行功能障碍组；EF-N，执行功能正常组；HCs，健康对照组；MOCA，蒙特利尔认知测试；MMSE，简易精神状态量表；TMT-B，连线试验B；SCWT-C，Stroop色词试验C；KPS，卡氏评分。
在EF-D和EF-N两组间未发现皮层厚度有明显差异，仅左侧楔前叶在EF-D组中略有增厚趋势（图2 A）。但左侧楔前叶的静息活动在EF-D组中明显增高，其fALFF值升高最为明显（图2 B-D）。以此作为感兴趣区（ROI）提值比较，即使将肿瘤侧别（图2 E）和肿瘤级别（图2 F）也纳入考虑，该区域fALFF值在EF-D组始终高于EF-N组，同时，在EF-N组合健康对照之间无明显差异。多因素逻辑回归分析显示左侧楔前叶的fALFF值是执行功能障碍的独立危险因素（表2）。此外，EF-D组在ROI上的ReHo值也显著更高，但在此ROI上的皮层厚度则在三组间无明显差异（补充图1）。
图2. 额叶胶质瘤患者和健康对照的皮层厚度和静息态功能活动。A-C：EF-D和EF-N两组患者比较的T值图，比较指标分别为皮层厚度、fALFF和ReHo。D：EF-D和EF-N两组患者fALFF值比较后的显著差异ROI（置换检验+TFCE-FWE矫正，p<0.05），位于左侧楔前叶；脑区颜色显示各个脑区所属的功能网络，VN=视觉网络，SMN=感觉运动网络，DAN=背侧注意网络，SN=凸显网络，LN=边缘网络，CEN=中央控制网络，DMN=默认模式网络。E：左侧楔前叶在健康对照、EF-D和EF-N各组中fALFF值的柱状图，患者以肿瘤左右侧进行分层。F：左侧楔前叶在健康对照、EF-D和EF-N各组中fALFF值的柱状图，患者以肿瘤级别进行分层。EF-D，执行功能障碍组；EF-N，执行功能正常组；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
补充图1. 左侧楔前叶皮层厚度及ReHo值。柱状图数值分别表示执行功能障碍组、执行功能正常组和健康对照组的左侧楔前叶ReHo值（A）和皮层厚度（mm，B），患者以肿瘤左右侧进行分层。*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001。
与EF-N组和健康对照相比，NBS分析显示EF-D组患者全脑功能连接异常升高，且主要的阈值上连接（单边水平p<0.001且簇水平p<0.05）集中于默认网络（DMN）内部以及DMN和执行控制网络（CEN）之间，仅有散在的阈值上连接存在于其他网络（图3 A-D）。同时，EF-N组的功能连接情况则与健康对照类似，两组间无与阈值上差异功能连接（图3 E-F）。与基于连接边数的分析相一致，DMN-DMN以及DMN-CEN的大尺度网络连接程度均在EF-D组中显著升高，而在EF-N组中则与健康对照无差异。
图3. 额叶胶质瘤患者和健康对照的脑网络分析。A、C和E：脑图显示两组间比较后差异显著的节点和边（边水平p<0.001，簇水平p<0.05），比较的组分别是EF-D vs EF-N，EF-D vs HC，以及EF-N vs HC；节点颜色代表其所属的网络，边的粗细则与T值成比例。B、D和F：左下方热图显示各个网络在两组间显著差异的连接数量，右上方热图显示两组间大尺度网络比较后的T值，比较的组分别是EF-D vs EF-N、EF-D vs HC以及EF-N vs HC。G：大尺度网络连接（DMN内部与DMN-CEN）与执行功能（SCWT-C和TMT-B的z评分）相关散点图。EF-D，执行功能障碍组；EF-N，执行功能正常组，HC，健康对照组；*FDR-q<0.05。
额叶胶质瘤患者左侧楔前叶的静息功能活动与执行功能呈负相关，无论是fALFF值还是ReHo值，都与TMT-B和SCWT-C测试的z评分呈明显负相关（图4 A-B），且在对肿瘤级别进行矫正后进行偏相关分析仍呈现显著相关关系（补充表3）。ROC曲线分析显示左侧楔前叶的fALFF值和ReHo值可以较好的预测额叶胶质瘤患者执行功能障碍的发生（图4C），AUC值分别为0.826（fALFF值）和0.855（ReHo值）。DMN-DMN以及DMN-CEN的大尺度网络平均功能连接值也与TMT-B和SCWT-C的z评分显示出轻度到中度的负相关。但是在健康对照组中，以上指标，无论是左侧楔前叶的fALFF/ReHo值，或是网络功能连接值，都与执行功能无明显相关性。
图4. 额叶胶质瘤患者和健康对照中静息功能活动与执行功能的相关性。A：左侧楔前叶fALFF值与TMT-B（红色圆点）以及SCWT-C（蓝色方块）的z评分相关散点图。B：左侧楔前叶ReHo值与TMT-B以及SCWT-C的z评分相关散点图。C：左侧楔前叶fALFF值（蓝色线）和ReHo值（红色线）对额叶胶质瘤执行功能障碍预测的ROC曲线，AUC（fALFF）=0.826（95% CI 0.719–0.933），AUC（ReHo）=0.855（95% CI 0.760–0.950），p<0.001）。
执行功能障碍在胶质瘤患者中十分常见，由于其背后的大脑改变的相关机制尚不清楚，目前尚无针对性的预防或康复策略。因此在本研究中，我们对执行功能障碍和执行功能正常的额叶胶质瘤患者，比较了其皮层厚度、静息活动和静息功能连接的差异。我们发现尽管皮层厚度在两组间无明显差异，但左侧楔前叶的静息功能活动在EF-D组中显著升高，且可以较准确的预测执行障碍的发生。同时，DMN内部和DMN-CEN之间的静息功能连接在EF-D组中显著升高，且与执行功能显著负相关。
在脑相关疾病中，执行功能是认知功能中的易损部分，并且执行功能的保留常预示着预后较好。由于患者队列和定义标准的不同，执行功能障碍在胶质瘤患者中的发生率也不尽相同，波动于13%-78%之间，而在本研究中，这一数字是44%。最近Kessel等人率先报道了术前执行功能障碍是胶质瘤患者生存预后的独立危险因素，死亡风险提高5.97倍。在本研究中，EF-D组的术前癫痫发生率更高，KPS评分更差，而这些症状则通常提示肿瘤的侵袭性更强，对脑功能影响更大。但是，术前癫痫和低KPS评分并不是额叶胶质瘤患者执行功能障碍的独立危险因素。
额叶是执行功能的核心脑区，已有研究证实其是中风相关的执行功能障碍的主要责任脑区。然而，无论是在既往研究中还是在本研究中，均未发现某一额叶的特定区域受损可直接导致执行功能障碍。在EF-D中功能区受累及的比例略高，但未达到统计学显著（p=0.071），而且功能区受累的患者其静息功能活动与未受累患者亦无明显区别（补充图3），可能是这些区域的代偿能力较强有关。例如，既往有研究指出执行功能会随着SMN综合征的出现而下降，并随着SMA综合征的恢复而改善。已有研究发现高级别胶质瘤的认知损伤更重，脑异常改变更多，但在本研究中，胶质瘤级别在EF-D与EF-N两组间并无差异，且肿瘤级别并不会显著影响左侧楔前叶的静息活动度（补充图2）。这些结果表明，可能额叶轻度损伤即足以造成明显的执行功能障碍，或者执行功能障碍的机制远不止局部破坏那么简单。总之，所有这些证据都在提示我们，执行功能障碍背后可能是某种胶质瘤导致的大脑大范围异常。
补充图3. 累及功能区和非累及功能区额叶胶质瘤患者的静息态脑功能活动比较。A、B分别表示相对于无功能区累及的患者，有功能区累及患者fALFF（A）和ReHo（B）差异的T值图，左侧为总体队列比较，右侧上方为左侧额叶胶质瘤亚组分析，右侧下方为右侧额叶胶质瘤亚组分析。色柱表示T值。C：累及功能区和非累及功能区两组患者之间7网络连接强度比较的T值热图。
补充图2. 不同级别额叶胶质瘤患者左侧楔前叶的静息态功能活动。A：以肿瘤级别分层，柱状图数值分别表示执行功能障碍组、执行功能正常组和健康对照组的左侧楔前叶ReHo值。B 分别为左侧楔前叶的fALFF和ReHo值，数值柱分别代表低级别胶质瘤组、高级别胶质瘤组和健康对照组。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
胶质瘤造成的全脑结构和功能异常正逐渐被发现和证实，并且这些异常都和认知功能大致相关。到目前，只有少数几个小样本研究报道了额叶胶质瘤病人的一些认知功能网络改变，但并未对特定脑功能/网络改变与特定认知功能之间的关系进行探索。同时，现有的大多数胶质瘤认知相关研究，要么对肿瘤位置未做出明确限定，要么主要接种在颞叶/额叶语言功能区附近。在本研究中，得益于将焦点放在额叶肿瘤患者，且纳入的样本规模适当，我们发现EF-D组患者的DMN静息活动异常增强，以左侧楔前叶的静息活动增加最为明显，而且这种异常与肿瘤侧别和肿瘤级别无关。此外，通过与健康对照进行比较，我们发现这种异常的活动增强只发生在EF-D组患者中，在EF-N组患者中无此异常。左侧楔前叶是完成执行功能的关键脑区，但静息态活动度与任务态活动度有很大不同，高的静息态活动会导致执行任务时的激活程度下降。于此对应，我们发现在额叶胶质瘤患者中，左侧楔前叶的静息活动度与执行功能负相关，且可预测执行功能障碍。在本研究中，楔前叶是一个离肿瘤位置较远的脑区，因而不可能被肿瘤直接影响。考虑到静息态脑功能活动是一个精妙的平衡体系，这种局部的改变可能提示着大尺度的脑功能失稳，这同时也是认知功能损伤的重要标志。
楔前叶是DMN的核心脑区，其与DMN其他脑区甚至整个大脑都有广泛的纤维联络和功能连接。本研究揭示了EF-D患者中存在着广泛的DMN连接增强。众所周知，DMN是在静息状态下的主要活动网络，并且在执行任务时被显著抑制。那么，直觉上看，胶质瘤患者这种功能连接增强可能是某种代偿性反应。但脑网络的连接增加也常常意味着代谢消耗增加和连接效率减弱，导致相应功能在短期内代偿，但在长期则变得更加易损。在其他脑部疾病中，如中风和脑外伤，也存在着异常增高的DMN连接并与认知功能障碍相关。此外，本研究还发现了异常增高的功能连接不只出现在DMN内部，同时还存在于DMN于CEN之间。CEN由任务激活并且在信息处理、问题解决和制定决策时发挥关键作用。CEN常与DMN相拮抗，这种DMN-CEN的交互作用处于动态平衡之中。在其他非肿瘤性脑部疾病如中风和抑郁症中，也存在着DMN-CEN的连接增强。在正常人中，DMN和CEN之间连接的负向程度也与执行功能相关。而在抑郁症患者中，抗抑郁治疗（如度洛西汀）可通过降低DMN-CEN连接程度来改善情感障碍。因此这一发现还提示，除了认知障碍之外，执行功能障碍的患者可能也有较高的罹患围术期精神疾病的风险，需要在将来的研究中予以进一步验证。
脑静息活动处于微妙平衡之中，并且这种脑稳态是维持认知功能的基础。包括DMN和CEN在内，几乎所有的经典脑络（除视觉网络外）都有重要节点分布在额叶。额叶胶质瘤对这些节点的直接破坏、间接抑制甚至是异常激活，都必然导致脑网络的改变。然而，我们也应该注意到，在本研究队列中有相当一部分患者执行功能保留，这种功能保留与肿瘤空间位置无关。这些患者的脑网络活动与健康人在组水平上无显著差异，这表明他们的脑网络连接具有较好的稳定性。已有研究指出“网络中枢”，即连接多个子网络的关键节点，是维持脑网络稳定的关键，对网络中枢的破坏则会显著破坏网络的稳态。然而额叶，尤其是前额叶来，是个体变异程度最高的脑区，因此额叶上某个网络的中枢节点的位置会在不同患者间有着巨大差异。对于出现执行功能障碍的额叶胶质瘤患者，尽管我们在功能保守区域（左侧楔前叶）和精细分割的网络尺度都发现了DMN异常，但对于胶质瘤周边局部功能仍无法解析。一些先进的方法，如个体化脑功能分割法，可能帮助我们在这一领域取得突破。考虑到潜在的脑网络影响和认知功能的保护，对额叶胶质瘤患者应采取个体化的手术策略。对于执行功能完整且脑网络稳定的低级别胶质瘤患者，应谨慎考虑是否行超全切除。同时，应考虑进行术中唤醒进行执行任务测试，来帮助权衡手术切除程度和认知功能保护。而对于额叶胶质母细胞瘤患者，尤其是伴有严重执行功能障碍或脑网络破坏的患者，考虑到其术后生活质量可能很差，治疗方案的选择可更加保守，当然，更加激进的手术切除可能会使总生存期相对更长。
在胶质瘤治疗的过程中，不能将大脑当做多个独立功能区域组成的器官，而应将大脑作为一个功能网络的协作体来看待。在本研究中，我们使用基于皮层的方法揭示了胶质瘤患者执行功能障碍背后的DMN相关改变。左侧楔前叶是对胶质瘤患者执行功能障碍进行经颅磁刺激治疗的潜在靶点，需在将来的研究中进行验证。静息态下DMN连接增强程度可以作为执行功能障碍的定量指标之一来指导术前计划和术后康复策略的制定。
北京天坛医院神经外科学中心神经肿瘤外科4病区主任医师，二级教授，博士研究生导师
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员和美国神经外科医师协会（AANS）资深会员、国家科技进步奖评审专家等学术任职
先后承担国家级和市级课题多项，担任Journal of Clinical Neuroscience、Current Research in Translational Medicine、World Neurosurgery、中华医学杂志、中华外科杂志等多种期刊审稿专家，发表SCI文章40余篇，总影响因子超过150分
培养硕士、博士、博士后十余人
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