文章转载自"安徽省抗癫痫协会"公众号

丙戊酸（valproic acid，VPA）是一种常用于治疗癫痫、双相情感障碍和预防偏头痛的药物。丙戊酸相关性高血氨性脑病（valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）是VPA治疗的一种罕见但严重的不良反应，因其非特异性临床表现及正常肝功能易被临床医生忽视从而漏诊，甚至可致患者死亡。VHE的临床特征是急性或亚急性意识水平下降、共济失调和扑翼样震颤、癫痫发作频率增加或新的发作类型及EEG弥漫性慢波与癫痫样放电增多。如果做出早期诊断，病情是可以逆转的，VPA脑病多数停药后很快恢复正常。虽然VPA脑病发生概率较小，但是在临床应用中仍值得重视。

完善术前相关检查（术前肝功能正常范围）及排除手术禁忌后，行手术切除，术后予以肌注苯巴比妥 0.1g抗癫痫，24h后改为口服德巴金500mg, 2次/天, 预防癫痫发作。术后患者神志清楚，精神正常，四肢活动正常，但是从术后第四天开始患者逐渐出现精神变差、纳差、缄默, 四肢活动减少, 至术后第七天开始出现了嗜睡、神志不清和烦躁不安的症状，对言语刺激没有反应。予以急查头颅CT未见明显出血及脑水肿，急查血常规、肝功能、电解质均正常，但是血氨浓度升高（71.4μmol/L，正常范围为16-60μmol/L）。

诊断考虑为丙戊酸使用后的高血氨脑病，予以停用丙戊酸钠，乳果糖通便，并用左乙拉西坦替代抗癫痫治疗。2天后，患者意识状态逐渐开始好转,饮食正常，四肢活动正常。复查血氨正常范围。出院时神志清楚,无神经功能障碍，术后病理为转移性低分化癌。

在临床上，接受VPA治疗的癫痫患者出现进行性意识下降、难以解释的癫痫发作增加、不明原因的认知下降或精神行为异常时，都要考虑到丙戊酸脑病的可能。

对于神经外科颅脑外伤或颅脑术后患者应用VPA预防或治疗癫痫的过程中出现头晕头痛、恶心呕吐及意识障碍进行性加重，类似于颅压增高的症状时，作为神经外科医生首先想到复查头部CT的同时应考虑到VHE的可能。特别注意的是VHE最初症状可能仅仅是胃肠道症状，患者出现厌食、恶心或异常行为如躁动。这样的临床情景在神经外科患者术后中很常见，但恰恰这种与药物相关的并发症很容易被忽视。

对于内科患者，在服用VPA控制癫痫的情况下突发癫痫失神发作或出现新的发作类型时，在考虑到丙戊酸剂量不足而增加剂量之前应先复查血氨、血VPA浓度以排除VHE的可能。

对于精神科患者，难以区分接受VPA治疗过程中出现的异常精神状态，是否与精神疾病本身的症状加重，例如定向力障碍、反应迟钝、幻听、兴奋和攻击性行为，也要考虑VHE的可能，及时复查血氨、血VPA浓度加以鉴别。

实验室检查常可伴正常肝功能的高氨血症，其他重要的血液检查包括：血浆肉毒碱、谷氨酸浓度、肾功能、淀粉酶、脂肪酶，在80％的VHE患者中发现血浆和脑脊液中谷氨酰胺升高。正常血氨水平的患者也可发生脑病，仍能在血浆或脑脊液中发现谷氨酰胺的升高。

为以θ和δ波为主持续发放的弥漫性慢波，偶有三相波的报导，提示了严重的脑病，预后不良。脑电图对诊断VHE没有特异性，但对提示预后和排除癫痫仍有价值。

为双侧小脑白质、苍白球T2高信号，MRS提示相应部位肌酸和胆碱的耗竭、谷氨酰胺的过量和N-乙酰天门冬氨酸的中度增加。VPA诱发可逆性脑沟、脑室增大的假性脑萎缩。

与此同时，也要警惕临床上其他原因导致的血氨升高：例如先天性酶缺陷（尿素循环中的鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷和其他酶缺陷、脂肪酸氧化酶缺陷等）、代谢性疾病(遗传性疾病非酮性高苷胺酸血症、高胰岛素血症等)、药物（5-氟尿嘧啶、门冬酰胺酶、水杨酸盐）、肝肾疾病、雷氏综合征等。

虽然VPA引起高氨血症的病理生理机制尚不完全清楚，现阶段研究认为VPA可能抑制氨基甲酰磷酸合成酶-1活性（尿素循环第一步的关键酶）而导致最终氨无法转换为尿素，从肾脏排出。同时高氨血症通过增加谷氨酰胺合成酶活性来提高脑脊液中谷氨酰胺的水平，因为血氨可透过血脑屏障，在星形胶质细胞中，可以刺激谷氨酰胺合成酶的产生，导致谷氨酰胺合成增加，谷氨酰胺不断产生、积累, 导致星形胶质细胞肿胀, 引起脑部肿胀及功能障碍。

停用VPA可使大多数VHE患者完全恢复。乳果糖是有效的治疗药物，除有导泻作用外，还能代谢产生乙酸和乳酸，减少结肠黏膜对氨的吸收。而左旋肉毒碱适用于严重的VPA毒性，尤其出现昏迷症状、高氨血症和过高药物浓度的VHE患者。

接受VPA治疗的患者，出现意识障碍、癫痫发作频率增加、胃肠道症状和认知精神异常症状，需要警惕VHE的可能。血氨水平是诊断VHE的重要指标。应该注意的是，要在临床上关注智力低下患者群体，因为轻微的认知下降和口齿不清可能是他们出现VHE的唯一表现。