肢端肥大症是一种罕见的病情（rare condition），每年的发病率约为每百万人3-11例，患病率约为每百万人60例。在英国约有3000例确诊个体，在美国约有15000例，尽管可能存在较多的病例，但没有引起临床注意。最近的研究表明肢端肥大症的发病率更高，根据意大利的数据，高达6.9 / 10万人，冰岛每年为7.7 / 100万人。1886年，皮埃尔·玛丽(Pierre Marie)用希腊单词akron- extremities和megas- large来描述这种疾病的典型临床表现。这种疾病是生长激素分泌超量的结果。在99%以上的病例中，这是由于良性垂体生长激素分泌腺瘤。垂体癌极为罕见。极罕见的肢端肥大症是由于外周神经内分泌肿瘤生长激素释放激素(GHRH)的异位分泌、下丘脑GHRH超量分泌或长期外源性生长激素滥用所致。约5%的患者与家族综合征相关，最常见的是多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)综合征，但也有McCune-Albright综合征、家族性肢端肥大症、Carney综合征、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)。男女患此病的几率相同，通常在40-60岁的成年人中确诊。由于垂体腺瘤生长较快，年轻患者的病情往往更严重。肢端肥大症与多种全身并发症相关，如果不治疗，死亡风险更高。通常需要多模式治疗方法来控制病情，包括手术、放疗、生长抑素类似物、生长激素受体拮抗剂和多巴胺激动剂。治疗应根据最佳实践指南、临床经验和患者个人情况进行个体化，并以生物标志物和临床预测指标为指导。关于内分泌学所有相关领域的完整报道，请访问我们的在线免费网页-文本，WWW.ENDOTEXT.ORG。

肢端肥大症的病理

肢端肥大症最常见的原因是垂体腺瘤，很少是由于非垂体神经内分泌肿瘤/瘤变(NET/ NEN)。垂体肿瘤通常是单激素或多激素的性质，有进一步明确的亚型。这些肿瘤亚型负责其特有的行为，有时可以指导治疗。下面讨论常见的亚型。

1。单激素致密颗粒性生长激素细胞腺瘤是最常见的分泌GH型垂体肿瘤。它们以含有生长激素的大而致密的分泌颗粒为主，染色时呈深嗜酸性。它们占30-40%的肿瘤，虽然往往导致较高的生长激素水平，但它们通常是生长缓慢的肿瘤，在病情轻微的老年患者中，并对SSA治疗保持可预测的反应。GNAS的Gs-α亚基的体细胞突变已被发现是分泌生长激素的肿瘤中导致cAMP活性增加的最常见异常。

2。稀疏颗粒状生长激素细胞腺瘤是第二常见的肿瘤类型。顾名思义，由于角蛋白聚集物的增加和生长激素颗粒的减少，在HE染色上它们是轻度嗜酸性的。虽然它们表现出较低的生长激素水平，但肿瘤行为相对具有进袭性。它们往往更大，更具侵袭性，ki67增殖指数较高，对SSA治疗反应较弱。进一步的研究表明，在稀疏颗粒状肿瘤中E钙粘蛋白和SSTR2的表达减少可能是导致SSA反应不良的因素。

3。来自单激素的Pit-1谱系细胞的泌乳素生长激素细胞腺瘤是在年轻的肢端肥大症患者中发现的常见病理。它们呈高致密颗粒性，GH和PRL共染。当肿瘤在诊断时变小时，高生长激素和PRL水平导致早期表现，它们表现为更良性的方式。它们对SSA治疗的反应与致密颗粒性肿瘤相似。

4。混合性生长激素细胞和泌乳素细胞肿瘤是由生长激素细胞和泌乳素细胞多变组合的双激素细胞形成的。在不同的组合中，它们由稀疏颗粒性和致密颗粒性细胞组成，所有这些细胞都表达PIT-。它们往往不太适应治疗，据报告疾病经常复发(。

5。成熟的多激素PIT 1 -谱系肿瘤经常对TSH和GH、PRL进行免疫染色，并发现表达GATA3。临床表现包括甲状腺功能亢进伴甲状腺毒性，TSH无抑制。

6。嗜酸性干细胞腺瘤是由未成熟的生长激素和PRL分泌的单前体肿瘤细胞组成的肿瘤。组织学显示嗜色或轻度嗜酸细胞，有丰富的嗜酸细胞分布的颗粒胞质。患者表现为高泌乳素血症，这与肿瘤的大小不成比例。它们通常是侵袭性的，对多巴胺激动剂治疗反应较弱。

7。低分化的Pit-1系肿瘤由强烈表达Pit-1和可变表达雌激素和GATA3的肿瘤细胞组成。它们是多角形和纺锤形分化不良的细胞，对GH、PRL、TSH和α亚基进行不同的染色。通常为大腺瘤，侵袭周围结构，复发风险高。

8。垂体癌非常罕见，不到1%的患者。临床上难以鉴别，组织学上有远处转移的证据和高ki67指数(如>10%)可确诊。这些肿瘤通常需要多模式治疗，包括化疗、替莫唑胺和放疗。

9。当垂体均匀增大而无明显钆剂强化灶时，影像学怀疑为垂体增生。当病理显示垂体腺泡扩张，包含所有腺垂体细胞类型，但生长激素细胞和/或泌乳素生长激素细胞数量增加时，组织学证实增生。组织学诊断应促使临床医生在其他地方寻找分泌GHRH的肿瘤，或考虑与肢端肥大症相关的特定遗传条件(表4突出显示)，如MEN1、Carney 复合征（Complex）和McCune Albright综合征(49)。

非垂体来源的疾病包括分泌GHRH或生长激素的中枢和外周肿瘤。下丘脑肿瘤，如错构瘤、脉络膜瘤、胶质瘤和神经节细胞瘤产生GHRH，导致垂体增生，通常在患者接受垂体手术前难以诊断。分泌GHRH的类癌肿瘤被认为是肢端肥大症罕见的外周原因，通常起源于支气管。在腺垂体细胞的背向迁移道已有异位位置垂体腺瘤的报道。虽然发现大量外周组织可分泌生长激素，但有报道称外周肿瘤可分泌生长激素，包括肺、胰腺和肾上腺肿瘤。

表2 与肢端肥大症相关的病理

肢端肥大症的诊断

诊断是结合临床检查和生化评估。血清生长激素浓度通常升高，尽管脉动性可能降低，但在肢端肥大症中，水平可能波动很大。由于生长激素分泌的脉动性质，单一的生长激素测量在监测或确认肢端肥大症的诊断方面几乎没有什么用处。生长激素水平受年龄、性别和合并症状态的影响，在解释结果时需要考虑这些因素。表1概述了这些因素。由于检测方法之间存在差异，建议使用标准化的和类似的检测方法来监测疾病活动性。大多数现代检测检测高度流行的GH 22kDa亚型，最常用的用于校准GH检测的制剂是最新的重组IRP 98/574。注意生物素（biotin）和Pegvisomant的干扰是有用的。下面将讨论用于筛查、诊断和治疗肢端肥大症的各种测试。

诊断时的生化检验

a. IGF-1水平:单一血清IGF-1水平被认为是诊断肢端肥大症的有用的一线检测手段，因为在大多数受试者中它都升高了。这是对分泌生长激素的间接评估，大约25%的患者在生长激素日曲线的平均值和IGF-1水平之间存在差异。IGF-1的分泌受多种因素的影响，包括肝肾功能障碍、营养、糖尿病、年龄、性别等生理因素，IGF-1水平与生长激素水平之间的统计相关性不应被用作两者可互换的证据。然而，尽管有这些限制，从实用的角度来看，假设使用年龄和性别匹配的正常范围，血清IGF-1升高的测量可能是有用的确认证据，并用于监测治疗。标准IGF-1 (IS 02/254)推荐用于IGF-1测定法制造商。

b.生长激素日曲线:生长激素高分泌的评估需要全天采集的连续样本的平均值(例如，12小时内5个样本)。为避免反复静脉穿刺的应力效应，标本应通过留置静脉导管取样。在正常受试者中，一天中的大多数值是无法检测到的，但在肢端肥大症中，典型的每个值都是可以测量的，通常有固定的分泌率。

c.口服糖耐量试验:口服葡萄糖后血清生长激素正常抑制失效仍然是金标准生化试验。在早上9点给空腹患者口服75克葡萄糖，并在基线后30、60、90、120(和150)分钟测量血糖和血清生长激素水平。在正常受试者中，当使用超敏检测时，生长激素水平抑制到无法检测的值(通常是0.1 ng/ml)，而在肢端肥大症患者中，血清生长激素仍可检测到，约30%的患者中出现反常的升高。在传统实践中，无法抑制血清生长激素的水平。0.4 ng/ml的葡萄糖摄入支持肢端肥大症的诊断。使用该试验还可以检测糖耐量受损或糖尿病患者，而不是糖尿病控制不良的个体。假阳性结果可见于生长激素水平升高的情况，如应急、1型糖尿病、肝硬化、慢性肾功能衰竭、青少年时期和药物使用(左旋多巴、海洛因、雌激素)。

d. TRH试验:如果对肢端肥大症的诊断仍有疑问，可以使用TRH试验(静脉注射200 mg促甲状腺激素释放激素，并在0、20和60分钟测量血清)。在正常受试者中，TRH抑制生长激素分泌，血清浓度下降，而约60%的肢端肥大症患者生长激素水平反常升高。在GH水平相对较低的轻度疾病中，TRH刺激被建议用于确认早期诊断。

e.其他:IGFBP3水平与平均24小时GH水平和IGF-1水平相关，但由于与正常和患病个体广泛重叠，IGFBP3水平是衡量疾病活动性的一个较差的参数。在怀疑非垂体病因的罕见患者中，可以对血清GHRH进行测量，通常在异位GHRH综合征(如神经内分泌肿瘤)中出现非常高的水平。也应该测量基础血清泌乳素，因为泌乳素可能与生长激素在高达三分之一的肢端肥大症患者中共同分泌，这通常表明使用多巴胺激动剂的治疗反应性。在高泌乳素血症患者中，应排除存在的巨泌乳素。

对于有不典型临床症状的患者，如胃肠道症状、低血糖、肾结石，临床医生应考虑探讨共存基因肿瘤或垂体外源生长激素异常的可能性，如类癌。

用于确定疾病活动以指导预后的生化试验

a.奥曲肽试验:用奥曲肽100mcg 皮下（sc）剂量急性挑战可以帮助预测对SSA的反应，当每小时测量超过6小时。并非所有临床医生都进行该试验，许多临床医生采用长效SSA治疗，而不进行挑战试验。

b. IGF-1水平:术后需3个月以上才能恢复正常，在此之前不能可靠地用于指导治疗。长期治疗的目的是将水平保持在正常范围内。在接受培维索孟（Pegvisomant）治疗的患者中，IGF-1是指导治疗反应的变量。

c.随机生长激素水平:随机生长激素水平可用于确定手术治愈，如果术前未使用生长激素抑制治疗，考虑到术后应激的影响，可在第1天进行数值测定。血清GH <0.4μg/L有利于疾病缓解，血清GH<1μg/L水平表明死亡风险得到良好控制和正常化。

d. OGTT:随机GH值<1μg/L时，OGTT可用于评估术后预后。生长激素最低水平为1μg/L与较好的长期预后相关，被认为是良好的对照。内分泌学会指南建议GH最低点低于0.4mcg/ L可用于定义疾病缓解。有人建议术后3个月OGTT比3周早期检测更合适，并可能有助于避免假阳性。

e.其他测试:长期监测很少需要GH日曲线测试。2.5μg/L 的平均GH值与疾病控制有较好的相关性，但在接受放疗的患者中，由于GH脉动模式的改变，其不可靠。术后TRH检测被认为可以预测长期的疾病缓解，但也很少需要。

放射影像学评估

从历史上看，垂体肿瘤引起肢端肥大症的诊断是基于颅骨的变化和颅窝的增大。随着放射学的进步，钆增强垂体MRI被认为是最佳的方式，应该进行以确定肿瘤的大小，确定肿瘤特征和评估对周围结构的威胁。在诊断时，超过70%的肢端肥大症患者有大腺瘤(直径≧10毫米)，常向外侧延伸至海绵窦或鞍上区。年轻的患者往往表现出较强的进袭性疾病，肿瘤进袭性较强，通常向下延伸。在T1加权图像上，注射钆对比剂后垂体腺瘤的信号强度比周围正常腺体低，增强比正常腺体弱。肿瘤>15mm、x向鞍上延伸和向海绵窦延伸与较低的手术治愈率相关。利用KNOSP分级对垂体肿瘤进行放射影像学分级，广泛用于预测疾病侵袭性和肿瘤反应。一些研究报告海绵窦侵袭是预测手术结果的最强因素。

图6。头颅侧位x光片显示垂体窝增大。

图7。MRI显示垂体生长激素细胞型大腺瘤。

在过去的十年中，有大量证据表明T2加权MRI低信号提示生长抑素类似物SSA治疗效果良好。根据组织学特征，低信号T2加权肿瘤与致密颗粒性组织学亚型相关，且在行为上具有较低的进袭性(aggressive)。在术后阶段，应考虑在术后3个月左右进行MRI检查，以使术后变化趋于稳定。后续的监测扫描应由生化指标指导，因为它们指导与肿瘤复发的相关性。除非担心，对于需要长期监测以减少钆级暴露的患者，可能首选平扫成像。MRI在评估持续性或残留性疾病时存在局限性。在这些病例中，使用^C11蛋氨酸正电子发射技术(MET-PET)与容积MRI的协同配准可为指导重复手术或伽玛刀手术靶向提供有价值的信息。对于先前报告的空蝶鞍或鞍旁组织残留的患者，外科医生很难考虑进行干预，而MET-PET所提供的信息已被发现对阳性的结果是有用的。其他已研究和报道的用于指导管理的示踪剂包括N13氨PET、DOTATATE PET(225,226)。

在罕见的异位分泌GHRH的患者中，垂体MRI有时可以帮助区分垂体腺瘤和增生性垂体组织。使用生长抑素受体闪烁显像(特别是（镓）Gallium Dotatate)有助于将异位激素产生的来源与常规体部成像的意外发现联系起来。

神经眼科学（Neuro-Ophthalmological）测试

所有大腺瘤患者，特别是肿瘤明显接触视交叉的患者，都应进行神经眼科评估。在初次会诊时，应使用Snellen图表和眼底镜检查评估视力，以排除视神经萎缩、视网膜静脉充血或视神经乳头水肿对视觉通路的压迫（exclude optic atrophy, retinal vein engorgement, or papilledema from pressure on the visual pathways）。视野可通过使用红色别针对峙（by confrontation using a red pin）来评估。有任何临床症状或影像检查显示的视交叉压迫证据的患者，需要用正规视野测量法或视觉诱发反应对视野进行正式评估，依次刺激每个半视野（Patients with any clinical symptoms or evidence of optic chiasmal compression from imaging studies require formal assessment of visual fields with formal perimetry or visual evoked responses, stimulating each half field in turn）。光学相干断层成像（Optical coherence tomography）应用于评估视网膜神经纤维层作为交叉损伤的标志。虽然永久性的视力丧失和/或视野缺损通常是由于长期的视交叉压迫所造成的，但压迫时间越短，恢复任何视野缺损就越容易和更彻底。手术减压可使视野在数小时或数天内迅速改善，尽管存在视神经萎缩降低了这种情况发生的可能性。由于发病往往是隐匿的，患者可能不知道他们的视力有任何变化，尽管一旦记录在案，需要他们通知车辆执照当局，因为驾驶能力可能受损。这种通常的逐渐恶化的例外情况是垂体出血，当视力丧失可能是突然的，并伴有中央视力的丧失和双颞野缺损的发展，可能伴有眼肌麻痹，通常伴有高级精神功能的改变。

垂体功能的评估

其他垂体激素的完整性评估需要通过适当的基础和动态试验的结合来进行。这些在其他章节中都有提到。在垂体手术前后，应评估垂体残留功能和生长激素分泌状态。应进行清晨皮质醇、甲状腺素、促甲状腺激素、促卵泡刺激素、促黄体生成素、睾酮/雌激素、泌乳素、血清和尿渗透压等基础内分泌检查。如有疑问，应对ACTH储备进行激发性试验（provocative test）。

组织学评估

组织学为确定肿瘤特征提供了有价值的信息。角蛋白染色是区分致密颗粒性和稀疏颗粒性肿瘤的必要条件。免疫组化免疫组化染色方法的进一步应用被发现有助于了解肿瘤行为。表2突出显示了各种组织学亚型的详细情况。不同转录因子Pit-1、SF-1或Tpit的免疫组化染色以及激素染色被用来了解组织起源。Ki67标记指数被广泛用于确定增殖率，尽管它并不总是能预测肿瘤行为。评价生长抑素受体SSTR的表达来指导对SSA治疗的反应。用于识别家族性肿瘤的其他免疫染色方法是menin、p27、AIP和SDH的表达。

基因检测

在过去的十年中，我们已经看到了对垂体肿瘤发展的特定基因和机制的越来越多的理解。表4总结与肢端肥大症相关的遗传疾病。

最令人兴奋的进展是认识到芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)突变可以解释家族性垂体腺瘤。这类病例可能出现在患有进袭性肿瘤的年轻患者中，包括生长激素细胞腺瘤。对于任何有垂体肿瘤家族史的患者，尤其是GH和/或分泌泌乳素的肿瘤，都应该考虑检测AIP突变(FIPA)。在年龄较轻(<30岁)的进袭性垂体腺瘤患者中尤其如此。有证据表明，AIP突变相关的肢端肥大症患者对生长抑素类似物治疗的反应降低。来自德国垂体登记处的数据表明，即使在患有肢端肥大症的年轻患者中，AIP突变的发生率也很低(<5%)。据报道，X-LAG x连锁肢端肥大巨人症突变导致约80%的青春期前肢端肥大症。据报道，大约6%的MEN1患者发生分泌生长激素的腺瘤。在实践中，出现肢端肥大症的年轻患者，同时存在高钙血症，当然还有那些有垂体肿瘤家族史的患者，应该分别考虑进行MEN1和AIP基因测序。

表4。与肢端肥大症相关的遗传疾病。

并发症筛查调查

肢端肥大症与大量的共存疾病相关，其中大多数在诊断时就已存在。一旦确诊，就必须评估糖尿病、高血压、血脂异常、骨质疏松、睡眠呼吸暂停、腕管综合征、生活质量和肿瘤等并发症。表5概述建议的筛查方法。

表5 建议的筛查并发症的策略。

鉴别诊断

身高较高的患者常被怀疑患有肢端肥大症，但若没有软组织改变和正常的生物化学反应，则应进行其他病因的检查，如马凡综合征（Marfans syndrome）、同型高胱氨酸尿症（homocystinuria）或家族性特征（a familial trait）。假性肢端肥大症或类似肢端肥大症是一种罕见的疾病，其临床表现强烈提示生长激素超量，但没有任何有利于诊断的生化证据。厚皮性骨膜病（Pachydermoperiostosis）多见于男性，具有常染色体隐性遗传。据报道，它继发于HPGD突变或SLCO2A1突变，导致前列腺素E2的增加。

肢端肥大症的治疗

鉴于肢端肥大症的慢性性质和相关的显著增加的致死致残率，几乎所有患者都需要治疗。有三种治疗方式:手术、垂体照射和药物治疗。所有这些都有优点和缺点，通常需要不止一种方式，有时需要三种方式。关于是否治疗和采用何种治疗方式的决定必须基于许多因素，包括患者的年龄和一般健康状况、生育意愿、疾病的严重程度和任何相关并发症，以及拟议治疗方式的风险/效益比。治疗目标见表6。共识指南定义肢端肥大症的治疗目标。其中包括达到与年龄匹配的正常范围IGF-1和GH <0.4 mcg/L。

表6.治疗目的

1.垂体瘤切除术及肿块消退

2.肢端肥大症状和体征的缓解

3.生长激素和IGF-1正常分泌率的恢复

4.维持正常垂体前叶功能

5.预防复发

6.慢性并发症的评估和治疗

虽然这些目标的一般原则被所有内分泌学家所接受，但对于生长激素减少的程度目标应该是和什么水平应该被视为正常仍然存在相当大的争议。敏感生长激素测定法的使用表明，尽管平均循环浓度降低到极低水平，仍然可以保持生长激素异常分泌的模式，因此往往不能完全恢复正常。早期流行病学综述，特别是那些记录手术结果的综述，倾向于认为低于5 ng/ml的平均水平是令人满意的。近年来，通过积极的治疗和将血清生长激素浓度降低到低于1 ng/ml的平均水平和/或在年龄匹配的参考范围内的血清IGF-1，与肢端肥大症相关的过度死亡率可以显著降低，并实际上恢复到正常人群的水平。因此，与其使用“治愈”一词，不如考虑生长激素平均浓度为≦1 ng/ml作为“安全”水平更为合适，而目前的共识是<0.4 ng/ml。

肢端肥大症手术

经蝶窦手术是大多数患者首选的初始治疗方法。最初由哈维·库欣在1910年实施，由于缺乏足够的可视化，直到20世纪70年代中期它才被重新引入日常使用。使用现代设备和有经验的医生，这是一个安全的手术，并发症发生率低，死亡率低于0.5%。最常用的方法是让病人取半仰卧位，通过鼻腔中线通路。采用唇下或直接鼻入路，将粘膜从鼻中隔剥离，使其进入蝶窦，然后切除颅窝底。另一种不太令人满意的方法是通过筛窦。垂体腺瘤通常是软的，用刮匙很容易切除，但较硬和较大的肿瘤可能需要逐步切除。使用该技术，即使是有明显的鞍上延伸的肿瘤也可以通过经蝶窦路径切除，尽管巨大的肿瘤可能需要开颅手术。然而，这种经颅手术与增加致死致残率有关，很少需要这么做。最新的外科技术包括术中MRI和术中生长激素测量。内镜经蝶窦手术的发展提供了一些优于传统技术的优势，是现在的选择方法。据报道，相比显微镜技术，该技术的优势包括肿瘤清除能力更强，特别是向鞍上延伸，手术发病率较低，并发症较少，术后不适感较低，尽管有证据表明内镜手术和显微手术在最有经验的手中产生相似的结果。鼻内镜手术，有能力切除位于海绵窦腺瘤将日益成为垂体手术的标准医疗。国际上肢端肥大症治疗的一个重要进展是团队方法的正式化，内分泌学家、神经外科医生、专科护士、肿瘤学家、放射科医生和组织病理学家越来越多地作为一个单一团队工作，以及时和协调的方式做出一致的决定。普遍认为功能性垂体瘤在体积较大且病情罕见的中心得到最好的治疗。当然，这种做法在欧洲和美国越来越普遍。经蝶窦手术的成功率取决于以下几个因素:(i)肿瘤的大小，(ii)术前生长激素值，(iii)外科医生的技能和经验，(iv)最重要的是海绵窦侵袭情况。一个使用年龄、KNOSP分类和术前GH水平的预测模型被提出来预测手术缓解，并指导术前医疗管理和长期管理。虽然不同的系列通常使用不同的标准来确定成功率，但在有经验的手中，70%-90%的微腺瘤和30%-50%的大腺瘤术后平均生长激素水平应低于1 ng/ml。在经蝶窦手术前对患者进行生长抑制素类似物的预处理越来越成为标准做法，即使计划进行早期手术，也会导致腺瘤显著缩小(约50%)，并可能提高后续手术治愈率。经蝶窦手术的并发症包括尿崩、脑脊液鼻漏、脑膜炎和垂体功能低下。尿崩症通常是短暂的，但根据其诊断标准，大约5%的病例可能是永久性的。血清渗透压大于295摩苏尔（mosmols）/升，同时尿渗透压小于150摩苏尔[mosmols]/升为确诊。它对去氨加压素(DDAVP，皮下，口服或鼻内)反应良好。

放射治疗肢端肥大症

会在另一个内文章节详细讨论放射治疗垂体疾病包括肢端肥大症。当生长激素水平持续升高时，垂体照射通常作为垂体手术的辅助手段。在老年患者或不适合手术的患者中，它可能很少被用作一线治疗。目前已使用的技术有:传统的超大电压外照射、立体定向单次高剂量照射、钇90粒子间质植入和全粒子质子束治疗。这里只讨论前两个问题。传统的超大电压辐照已经被常规使用了40多年，因此有丰富的经验主要与它是一种安全有效的技术有关。采用直线加速器作为源;不太令人满意的是钴源。利用现代CT/MRI成像和规划，辐射聚焦于垂体窝，这允许精确的剂量测量和使用IMRT对周围结构的每日剂量的最小变化。这对视交叉尤其如此，每天使用低于200 cGy的分割可以避免对视交叉的损害。大多数中心主张总剂量为4500 cGy，分为180 cGy的25次分割，在5-6周内通过至少三个野(一个额区和两个颞区)照射。许多研究已经证实了这种超大电压照射的有效性，在头两年生长激素值下降50%，无论基础水平如何，随后持续指数下降。因此，大多数患者最终都达到了低于2ng /ml的水平，尽管达到这一水平的间隔取决于基线水平。IGF-1也有类似的反应，约60%的患者在10年后最终达到正常血清水平。尽管人们已经认识到垂体照射与一些潜在的不良后果有关，但除了垂体功能低下患病率增加外，如果照射方式正确，这些不良后果是罕见的。照射十年后，约60%的患者出现性腺功能减退，50% ACTH缺乏，40%需要甲状腺素替代。然而，放疗前的患病率，无论是由于垂体肿瘤本身还是先前的手术，都应该被考虑在内，基线数据为40%的性腺功能减退，35%的ACTH和15%的TSH缺乏。其他的担忧包括:高达2%的患者发生继发性肿瘤，高达5%的患者发生放射诱发视神经病变，多年来高达20%的患者发生脑血管事件，脑坏死和心理认知障碍。

使用伽玛刀(放射外科)或立体定向多弧放疗(SMART)的垂体单次高剂量照射近年来受到越来越多的关注，作为传统照射的替代方案。这些技术允许向先前绘制的区域提供单一的高剂量辐照，同时也确保迅速减少对周围结构的辐射暴露。中位剂量为15-35Gy, 5年随访时肿瘤控制良好，5年生化缓解约50%。靠近视交叉的肿瘤需要注意。初步印象表明，生长激素水平比常规放疗后更早地下降到正常水平，但垂体功能减退也同样经常发生。继发性脑瘤和脑血管病的副作用似乎较低，但仍有待长期研究。虽然立体定向技术在精确定位特定肿瘤体积方面比传统的外照射有明显的优势，但它可能不包括影像学未显示的肿瘤组织。这与常规照射形成对比，常规照射通常被配置为覆盖整个术前肿瘤体积，因此治疗肿瘤将超出成像技术的分辨率。正是由于这个原因，立体定向照射应该被看作是传统照射的补充。

肢端肥大症的药物治疗

目前用于肢端肥大症治疗的药物有三种:多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物和生长激素拮抗剂。

多巴胺激动剂治疗肢端肥大症

从1971年发现并合成到生长抑素类似物在20世纪80年代中期问世，溴隐亭等多巴胺激动剂一直是肢端肥大症的唯一药物治疗手段。然而，它们相对无效，尽管大约80%的患者生长激素水平会下降，但只有大约10-15%的患者达到了低于2ng /ml的平均水平。此外，所需要的剂量，通常是每天20 - 30毫克溴隐亭，远远高于分泌泌乳素的垂体腺瘤所需的剂量。因此，恶心、头痛、头晕、体位性低血压和鼻塞的副作用往往较严重，尽管可以通过在正餐中间服用药物来减缓吸收，并大多数患者会表现出过敏反应。与泌乳素瘤不同(泌乳素瘤的治疗效果很好)，肿瘤的大小可能只有轻微的缩小，但这通常是不显著的。停止治疗导致生长激素分泌过多反弹。溴隐亭在肢端肥大症中的应用受到限制。长效多巴胺激动剂如卡麦角林的开发提供了较大的便利和较少的副作用，尽管可能需要每天高达4毫克的高剂量。一项荟萃分析表明，在34%的患者中，使用它可以实现IGF-1水平的正常化。对于哪些患者会对多巴胺激动剂产生反应，目前还没有准确的预测试验，但它在混合生长激素和分泌泌乳素的肿瘤以及IGF-1轻度升高患者的管理中有一定的作用。SSA联合治疗常用于协同分泌肿瘤的患者，效果良好。

图8。纯分泌生长激素的肿瘤患者的血浆IGF-1和GH对多巴胺激动剂抑制治疗的反应上面的方格表示治疗前水平，下面的方格对应通过逐步增加卡麦角林的周剂量(分别为1.0、1.75和3.5 mg)得到的浓度。注意GH的对数刻度。

肢端肥大症的生长抑素类似物治疗

奥曲肽(Sandostatin, Novartis, Basel, swiss)是一种合成生长抑素类似物，它的研发代表了肢端肥大症治疗的重大进展。与天然生长抑素的半衰期短(约90秒)相比，氨基酸奥曲肽的半衰期约为2小时。在单次100微克的剂量后，生长激素的长期抑制会持续数小时，事实上，单次剂量的这种反应可以用来预测奥曲肽的长期疗效。它是通过皮下注射，因此每天三次的方案结果稳定的药物浓度和最大的效果。超过90%的患者生长激素水平下降，约50-60%的患者生长激素水平低于2 ng/ml，血清IGF-1水平正常。通常的剂量在100-200毫克之间，每天三次，尽管偶尔患者可能需要更高的剂量。这种生化改善与快速的临床改善相匹配。

奥曲肽和其他生长抑素类似物(ssa)如兰瑞肽（lanreotide）的效率与它们优先结合人类生长抑素受体2型(SSTR2)，减少或不结合SSTR1、SSTR3、SSTR4或SSTR5有关。生长抑素类似物对肢端肥大症引起的头痛也有附加的、独立的镇痛作用，但人们对其了解甚少。自从引入短效奥曲肽以来，生长抑素类似物的长效制剂已经可用。这些包括活性药物与生物可降解聚乳酸和聚乙二醇聚合物微球结合，允许类似物在肌肉注射后缓慢释放。目前有三种这样的制剂，奥曲肽LAR (Sandostatin LAR, Novartis)，以10 mg、20 mg或30 mg的多变剂量，建议每四周给药;兰瑞肽（lanreotide） (Somatuline autol, Ipsen Biotech, Paris, France)，作为皮下长效配方，每28天单次给药60-120 mg，以及最近获得许可的帕瑞肽（Pasireotide LAR）。帕瑞肽（Pasireotide）增加了对SSTR5的亲和力，这使得它被批准用于治疗肢端肥大症之外的库欣病。SSA药物也用于垂体腺外神经内分泌肿瘤的治疗，特别是小肠类癌和胰腺神经内分泌肿瘤。善宁（Sandostatin）和兰瑞肽奥特胶（Lanreotide autol）在抑制生长激素和IGF-1方面的疗效相似，大约60-70%的患者(253例)出现安全生长激素水平(<2 ng/ml)，尽管一项对生长抑素反应性未选择的患者的荟萃分析表明，与兰瑞肽（Lanreotide）治疗的患者相比，接受LAR治疗的患者出现正常IGF-1水平和安全生长激素水平的比例更高。

不管比较效果如何，个体患者对这些类似物的敏感性存在差异，超过90%的患者在每周注射4次奥曲肽LAR获得充分控制后，也会在每周注射6次获得充分控制。因此，需要对每个病人进行仔细的剂量滴定。考虑到这些长效配方的成本，这一点尤为重要;在英国，4周注射一次的奥曲肽LAR的年费用大约为8000英镑，注射10 mg为11000英镑，注射30 mg为14000英镑，而兰瑞肽奥特胶（lanreotide autol） 90mg的费用大约为每年10000英镑。生物仿制药将越来越多地出现，也许会降低成本。

帕瑞肽（Pasireotide）是一种新型的环六肽生长抑素类似物，对SSTR2、3和5具有选择性，但与奥曲肽相比，与SSTR1的结合增强。帕瑞肽（pasireotide）受体的扩展亲和力导致它被称为第二代生长抑素类似物，原始长效配方被称为第一代类似物。更多最近的关于帕瑞肽治疗肢端肥大症的临床试验数据表明，该药物在控制生长激素和IGF-1方面比长效善宁（Sandostatin LAR）更有效，具有长期安全性，并且在似乎对奥曲肽耐药的疾病的管理中也有一席之地。一项III期研究显示，在肢端肥大症的新报告中，帕瑞肽对GH和IGF-1的控制优于奥曲肽，在对第一代SSA治疗耐药的组中，约20%的患者在6个月时实现完全缓解，这表明帕瑞肽可能在未来的治疗策略中取代早期的SSA。PAOLA扩展研究的最新数据显示，在达到生化控制的患者中，65.6%的患者在治疗6个月后达到了生化控制。从40-60mg增加剂量可获得更好的缓解率(额外28%)，并具有合理的安全性。这种药物似乎对肢端肥大症患者严重头痛的治疗特别有效。

口服奥曲肽作为一种临时肠道吸收促进剂的偶联剂，最近已被FDA批准。3期研究表明，当从可注射的SSA切换后，它有助于实现约65%的IGF-1和生长激素的控制，并在约90%的个体中维持至少13个月的随访。它的处方剂量是每天40-80毫克，研究表明在禁食状态吸收更好。最常见的不良反应包括头痛、恶心和关节痛。

生长抑素类似物的副作用与生长抑素的广泛分布有关，包括对胃肠道系统的影响，包括绞痛型腹痛、腹泻、胀气和恶心，尽管这些往往随着时间的推移而消失。长期来看，相当比例的患者会发生胃炎，最显著的可能是大约50%的患者在使用两年后形成胆结石。这是由于抑制胆囊收缩和改变胆汁的组成与胆固醇过饱和。然而，可能由于胆囊麻痹，这些大多数仍然无症状。ssa对葡萄糖代谢的影响是多因素的。虽然它们通过降低生长激素水平来提高胰岛素敏感性，但它们也对胰腺细胞的胰岛素分泌产生直接抑制作用。最终结果是大多数患者的葡萄糖耐量正常。由于它们提高了患者的便利性，有人建议这些长效配方应该用作肢端肥大症的一线治疗。但是，应当考虑到它们增加的费用和继续治疗的需要。目前，人们仍普遍认为，虽然它们在术前可能有减少肿瘤大小的作用，但它们的主要用途是在术后辅助放疗，同时等待生长激素水平下降。初步证据表明，术前用生长抑素类似物治疗肢端肥大症可改善心血管风险和呼吸状况，因此可能在较大的侵袭性肿瘤中有一席之地。尽管使用了这些生长抑素类似物，但仍未控制的患者在使用多巴胺激动剂后可能会获得额外的好处，但这是例外而不是规则。当患者使用帕瑞肽治疗时，高血糖或糖尿病的发生率较高。到目前为止，这一点和药物的成本限制了它在英国的使用，尽管其他医疗保健经济体更容易将帕瑞肽纳入肢端肥大症的治疗流程。

生长激素拮抗剂治疗肢端肥大症

新型生长激素受体拮抗剂培维索孟（Pegvisomant）的开发是肢端肥大症治疗的一大进步。该分子的开发利用的知识是，生长激素分子包含两个不同的位点，并结合到各自生长激素受体二聚体上的两个相应的独特的位点。培维索孟（Pegvisomant）是一种经过修饰的重组生长激素分子，其对第一生长激素受体结合位点的亲和力增强，但对第二结合位点的亲和力降低。因此，受体二聚体和随后的信号转导被阻止。它与聚乙二醇(PEG)的结合增加了它的分子大小，延长了它的半衰期，降低了它的抗原性。根据长期的经验，一些作者认为培维索孟（Pegvisomant）是迄今为止最有效的药物治疗，适合作为特定患者的一线干预。在一项研究中，152名患者接受了长达18个月的治疗，90%的患者发生了IGF-1的正常化，尽管每天需要给药高达40毫克的剂量。生长激素水平不能在常规检测中测量，因为药物本身会干扰生长激素检测，垂体衍生的生长激素会适度增加。培维索孟（Pegvisomant）目前为每日皮下注射，体积约为1毫升。因为肿瘤失去了任何负反馈效应，理论上存在对循环生长激素水平升高的担忧，但尽管经验仍然有限，迄今为止没有证据表明有垂体肿瘤生长的风险。

培维索孟（Pegvisomant）通常耐受性良好，尽管在一些患者中出现肝功能异常。它的主要用途是用于对SSA有耐药性的患者，或作为单一剂或作为添加剂。一项研究发现，在未单独使用奥曲肽控制的活动性疾病患者中，超过90%的患者联合使用4周奥曲肽LAR和每周培维索孟（Pegvisomant）使IGF-1正常化。其他建议是在糖尿病患者或糖耐量受损的患者中使用，在这些患者中，SSA可能会恶化血糖控制。对于患有严重疾病、糖尿病和肥胖的患者，可能需要更高的剂量。然而，如果需要的话，需要权衡给药频率的改变和额外的成本，与使用简单的口服降糖药进行比较。与SSA的4-6周给药不同，Pegvisomant的主要缺点是除了日常注射外，它的成本约为3000英镑 /月，对于SSA耐药患者每年可达36000英镑。一项联合研究表明，Pegvisomant和卡麦角林可以改善IGF-1的控制，这种方法可能使使用更低剂量的培维索孟（Pegvisomant）并降低成本。新数据表明，Pegvisomant可能是肢端肥大症的有效长期治疗方法。一些欧洲国家的注册表提供了与Pegvisomant治疗肢端肥大症相关的定期结果数据。然而，由于成本和审批限制，Pegvisomant还没有普及。SSA和Pegvisomant联合治疗可能是最有效的医疗策略。表7列出了评估这种治疗方法有效性和安全性的研究报告摘要。

表7。聚乙二醇(PEG)-生长抑素受体配体(SRL)联合研究。

表8。肢端肥大症的药物制剂，包括试验药物。

肢端肥大症患者的个体化治疗

肢端肥大症是一种罕见的疾病，最好由专家团队采用个性化的方法进行治疗。患者因素、存在的合并症、生活质量和资源可用性都影响管理方法。内分泌学会的指导被普遍考虑，越来越多的疾病状态和活动的生物标志物被用于指导决策。以治愈为目的的手术或减瘤术在大多数情况下仍然是治疗的第一线。目前的证据表明，在生长激素分泌微腺瘤的病例中，仅通过手术就可使约70-90%的患者达到安全的生长激素水平。根据Knosp标准，穿过海绵窦内和海绵窦上的颈内动脉外侧切线的肿瘤分为3A、3B或4级，被认为是侵袭性的。当存在侵袭性大腺瘤(<50%)或巨大腺瘤(<20%)时，与非侵袭性肿瘤(76%)相比，手术缓解率下降。那些术前生长激素浓度最高、肿瘤较大或海绵窦有侵犯的患者，单靠手术治愈的可能性最小。年龄较大和生长激素水平较低与治愈可能性相关。在某些情况下，如果IGF-1值低于正常值上限的两倍，可以考虑使用卡麦角林。术前可考虑使用SSA，以减少术前疾病负荷或肿瘤体积，方便干预。一些生物标志物被认为有助于指导对第一代SSA的反应。术前患者T2低强度病变更容易对SSA产生反应。大多数其他的生物标志物是由组织学结果指导的，如是否存在致密颗粒性肿瘤、抗cam5.2染色模式、SSTR2a表达和Ki-67都是对第一代SSA治疗反应的IHC生物标志物。SSTR2a表达也是Pasireotide（帕瑞肽）反应的有用标志物。预测SSA反应不良的其他标志物包括低AIP表达、低锌指蛋白ZAC1(锌指蛋白表达)、急性奥曲肽试验反应不良、存在gsp突变、E-cadherin低表达、sst5型及其截断亚型(sst5TMD4)表达、miR-34a高表达、β-arrestin（抑制蛋白）表达和Raf激酶表达，但这些都没有得到很好的验证。虽然存在的AIP表达有助于指导使用第一代的SSA，但似乎与使用Pasireotide（培维索孟）的有效性无关。没有IHC标记物来指导使用Pegvisomant(培维索孟)，但IGF-1水平较低的患者反应较好。

肢端肥大症的治疗策略

图9总结了在患者管理的每个阶段使用的初始和后续策略和选项。实际问题包括药物和治疗的可获得性、患者因素和外科专业知识都将对治疗产生影响。在确诊肢端肥大症后，对所有确认生长激素细胞腺瘤的患者都应考虑手术治疗。目前的证据表明，在分泌生长激素的微腺瘤的病例中，仅通过手术就可使约70-90%的患者达到安全的生长激素水平。当存在大腺瘤(<50%)或巨大腺瘤(<20%)时，这一数字下降。那些术前生长激素浓度超高的患者通过手术“治愈”的可能性最小。对于那些生长激素持续超量的术后患者，需要进一步治疗，可以是药物治疗或放射治疗。第二次手术只会使20%的患者达到安全的生长激素水平。由于认识到放射治疗不会导致生长激素水平立即下降，通常需要药物治疗，特别是短期治疗。平均而言，外照射两年后，生长激素水平下降了约50%，并进一步下降，5年后下降75%。较新的立体定向放射治疗技术，如果使用得当，可能会影响生长激素水平的更快下降。然而，由于这种情况下的肿瘤通常是大腺瘤，我们只会在面对肿瘤分泌控制差或常规放疗后肿瘤再生长的情况下，使用放射外科作为挽救性治疗。可用的辅助医疗选择包括使用多巴胺激动剂、生长抑素类似物(第一代和第二代)和培维索孟（Pegvisomant）。溴隐亭仅能使10%的患者生长激素水平恢复正常，但卡麦角林可使这一比例上升到30%。奥曲肽和兰瑞肽，特别是维持4-6周的长效剂型（depot formulations），将使70-80%的患者的平均生长激素水平恢复正常，因此非常有效，尽管价格昂贵。培维索孟（Pasireotide）能更有效地降低生长激素，在许多国家正成为治疗算法的关键部分。生长激素受体拮抗剂Pegvisomant现在已经很好地建立起来，可能用于对这些药物有耐药性的患者。应定期进行IGF-1测量和生长激素谱检测的定期评估，以方便剂量滴定和确定对放疗的反应。照射后，2年内以6个月为间隔，此后每年一次，适当停止药物治疗后合理地评估生长激素状态（Following irradiation it is reasonable to assess growth hormone status after appropriate discontinuation of medical therapies at 6-monthly intervals for 2 years and thereafter yearly）。所有肢端肥大症患者都应努力优化肺和心脏功能，并特别注意心血管危险因素的管理，包括吸烟、血脂异常和碳水化合物代谢异常。肝外肢端肥大症描述了尽管血清IGF-1水平正常，但生长激素浓度升高导致组织特异性病理效应的概念。据推测，对于这类患者，联合使用SSA(降低GH)和培维索孟（pegvisomant）(控制IGF-1)可能是最合适的策略。

图9。肢端肥大症的治疗算法:Colao 2019。

难治性疾病的治疗

伴侵袭性无反应腺瘤的肢端肥大症，无论是持续性生长激素超量还是侵袭性腺瘤，都是罕见且难以处理的问题，通常需要多模式治疗。表7总结了对一线SSA治疗耐药的患者使用联合药物治疗的研究数据。很少有研究报道使用大剂量的Pegvisomant（培维索孟）或Pegvisomant与Pasireotide（帕瑞肽）联合治疗这些难治性病例并取得良好效果。在进袭性疾病中，放疗被用于控制肿瘤体积，而其他人则考虑使用烷基化剂替莫唑胺甚至细胞毒性疗法。

妊娠中肢端肥大症的治疗

健康的非怀孕女性怀孕与垂体衍生生长激素水平的逐渐下降有关，因为胎盘生长激素水平在整个怀孕期间都在上升。IGF-1水平最初由于雌激素对肝脏的作用增强而趋于降低，但最终由于胎盘生长激素的作用而升高。这些生理变化似乎解释了妊娠期肢端肥大症进袭性相对较弱或相对良性的过程。不孕症在活动性疾病中更为常见，患者通常需要治疗才能怀孕。在计划妊娠中评估肿瘤的基线体积有助于安全计划怀孕期间的监测。生长激素和IGF-1水平由于检测干扰而不可靠，不能常规用于指导决策。作为生理变化的结果，肢端肥大症患者妊娠期糖尿病和高血压的患病率较高，但这似乎与孕前控制有关，而与IGF-1的升高程度无关。对于垂体大腺瘤患者，在怀孕期间需要进行一系列的视野检查。顽固性头痛、脑神经障碍或视觉表现的患者可能需要干预。如果需要MRI检查，最好作为非强化研究进行。由于生长激素不通过胎盘，对胎儿的疾病没有直接影响的报道。研究表明，在怀孕期间肿瘤的大小通常不会增加。目前的建议建议在诊断怀孕时应停止所有药物治疗。如果怀孕是提前计划的，建议在怀孕前两个月停用长效SSA，并改用短效奥曲肽注射。使用SSA和培维索孟（Pegvisomant）的安全性数据并不充分，但现有证据未显示对产妇或胎儿结局有任何显著影响。有报道称，使用SSA与妊娠期婴儿偏小（ small for gestation babies）有关，没有畸形，使用多巴胺激动剂也有类似的担忧。虽然有早产的担忧，但在妊娠中使用Pegvisomant(培维索孟)的数据更令人鼓舞。

治疗肢端肥大症的新药物

一些用于治疗肢端肥大症的新药物已处于研发的高级阶段。这些包括继续通过生长抑素机制起作用的药物以及新的作用机制。对生长激素超量和垂体肿瘤发展的分子发病机制的理解的发展，导致了药物开发的新靶点的识别。新的治疗方法必须安全、耐受性好、有效，而且重要的是具有成本效益。一种针对生长激素受体的反义寡核苷酸已被开发出来。早期临床试验数据表明，这种策略可能被证明在肢端肥大症患者中有效减少生长激素信号和IGF-1型的产生。该药物在早期临床试验中耐受性良好，注射部位反应是最常见的不良事件报道。对SSTR2、SSTR5和多巴胺D2受体具有联合亲和力的新化合物也正在开发中，在体外显示出对生长激素释放的增强抑制。这些嵌合类似物的持续开发可能会提高目前可用的类似物的效率。生长抑素或维多肽是一种新的生长抑素类似物。该制剂对SST2、4和5型受体有亲和力。一项II期研究正在调查该药物对肢端肥大症的疗效。STAT3信号通路是调控生长依赖基因表达的重要机制。分泌GH腺瘤过表达STAT3。最近，一种STAT3抑制剂被证明具有抑制生长的作用。因此，早期证据表明，这种新策略可能在未来肢端肥大症的治疗中发挥作用。此外，一种皮下奥曲肽储存剂的新配方已在II期研究中进行了试验，证明其疗效优于肌注奥曲肽。总之，对垂体肿瘤发育和生长激素分泌调节机制的理解不断进步，将有助于现有治疗药物的进一步开发，并为肢端肥大症患者创造新的有前途的治疗方法。