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TRP家族通常是非选择性的阳离子通道蛋白，具有分子感受器的功能。瞬时受体电位阳离子通道(TRPC)是TRP基因超家族下的一个亚家族，主要包括TRPC1、TRPC2、TRPC3/6/7和TRPC4/5。下丘脑视前区(POA)的神经元中约存在30%的热敏神经元，作为内部细胞传感器可以感知大脑的温度，高大脑0.2℃–2℃。

2022年12月6日上海科技大学生命学院沈伟研究团队揭示了下丘脑TRPC4阳性热敏神经元在调控外周体温稳态、限制发烧温度中发挥重要作用。

研究人员开发了一个在升高大脑温度同时实现检测的微型光学设备，在温暖环境下POA区域温度和机体核心体温同时升高，在4mW蓝光刺激下POA区域温度迅速升高到39.5度，随后该区域温度和体温逐渐下降，这种降低可能与外周棕色脂肪组织产热减少有关。然而在8mW 蓝光刺激下海马区域温度在整个光刺激阶段均升高，但机体体温维持不变。这就表明脑区温度升高引起体温下降特异性发生在POA区域。

POA主要由腹侧视前核(VMPO)、外侧视前核腹侧部(vLPO)和视前正中核(MnPO)和内侧视前核(MPA)等多个核团组成。其中升高MPA和MnPO区域温度引起体温下降最为明显。通过病毒策略诱导POA区域抑制性神经元或兴奋性神经元凋亡后POA区域温度升高并不引起体温的下降。

图1：POA区域温度升高引起体温下降

单细胞测序数据中发现POA区域热敏神经元富集表达瞬时受体电位离子通道TRPM6、TRPA1、 TRPM5、TRPC6、TRPC4、TRPM3、TRPM7、TRPC1和TRPM2等基因，其中病毒敲低MPA区域TRPA1/TRPC1、TRPM5、TRPM2/TRPM3、TRPM6/TRPM7后均不影响MPA区域温度升高诱发的体温降低，但在敲低TRPC4可明显阻断MPA区域温度升高引起的体温下降。这一结果也出现在TRPC4全敲除小鼠中。

免疫荧光实验发现MPA区域TRPC4阳性神经元主要为抑制性神经元。敲低抑制性神经元上的TRPC4后MPA区域热敏感知能力减弱，热敏神经元数量减少。这就表明TRPC4介导MPA区域热敏神经元感知大脑热觉。

图2：瞬时受体电位阳离子通道TRPC4感知大脑温度

敲低抑制性神经元上的TRPC4后小鼠基础体温升高，对热觉的防御功能减弱。腹腔注射炎症因子引起小鼠发烧，体温升高，在敲低TRPC4后能够进一步增加小鼠发烧的体温，这就表明MPA区域TRPC4可调控体温。

离体细胞实验发现TRPC4阻断剂能够明显降低热敏神经元热感知能力，而TRPC4激动剂可增加热敏神经元的放电频率。小鼠MPA区域注射TRPC4阻断剂能够减弱该脑区温度升高引起的体温下降，而注射TRPC4激动剂能够引起体温呈剂量依赖性降低，也能够明显降低发烧的温度。

图3：瞬时受体电位阳离子通道TRPC4调控外周体温

参考文献：

1.Zhou et al., Hypothalamic warm-sensitive neurons require TRPC4 channel for detecting internal warmth and regulating body temperature in mice, Neuron (2022), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.11.008