过往研究证明，阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中含有大量被称为斑块的可溶性和不可溶性聚集淀粉样β（Aβ）。Aβ可导致脑内老年斑的形成和神经细胞的凋亡，增强病理发展，是导致阿尔茨海默病的重要因素。

研究学者表示，Lecanemab是一种人源化IgG1单克隆抗体，与可溶性Aβ原纤维具有高亲和力，可选择性与较大的可溶性Aβ原纤维结合。通过消耗这些可溶性Aβ，可增加沉积斑块的溶解，从而清除斑块，改善患者认知。（更多Lecanemab相关信息可详见该文章：【前沿速递】阿尔茨海默病新药3期临床获得成功，早期患者的疾病进展有望得到延缓）

该研究共纳入1796名50至90岁的早期阿尔茨海默病受试者，以1:1的比例随机分配到接受静脉注射Lecanemab（每2周10mg/kg）组或安慰剂组。

研究的主要终点是CDR-SB评分较基线时的变化（评分范围为0-18，分数越高表示损害越大）。次要终点是PET检测的淀粉样蛋白负荷变化和ADAS-cog14（评分范围为0-90，分数越高表示损害越大）、ADCOMS（评分范围为0-1.97，分数越高表示损害越大）、ADCS-MCI-ADL（评分范围为0-53，分数越低表示损害越大）量表评分变化。

图1：研究学者对受试者的大脑进行扫描，以查看治疗是否清除了蛋白质斑块。

研究结果显示，两组受试者基线时CDR-SB评分均为3.2。18个月时，Lecanemab组的CDR-SB评分为1.21，安慰剂组为1.66（差异，-0.45；95% CI，-0.67至-0.23；P<0.001）。在一项698名受试者参与的PET检查中，Lecanemab组的脑淀粉样蛋白负担变化为-55.48 centiloids，安慰剂组为3.64 centiloids（差异，-59.1；95% CI，-62.6至-55.6）。

两组之间在基线变化中有利于Lecanemab的其他平均差异如下：对于ADAS-cog14评分，-1.44（95% CI，-2.27至-0.61；P<0.001）；对于ADCOMS，−0.050（95% CI，-0.074至-0.027；P<0.001）；对于ADCS-MCI-ADL，2.0（95% CI，1.2至2.8；P<0.001）。次要终点均有所改善，具体见图2。

图2

Lecanemab组中，26.4%的受试者出现了输液相关反应，12.6%的受试者出现了淀粉样蛋白相关影像学异常水肿或积液（ARIA-E）。

Lecanemab减少了早期阿尔茨海默病受试者中淀粉样蛋白的标志物，且使得受试者在第18个月时的认知和功能指标的下降程度低于安慰剂（尽管试验中有不良事件发生）。未来需要治疗周期更长的试验来确定Lecanemab在早期阿尔茨海默病中的疗效和安全性。

“受试者中有一些ARIA情况，但大多数是无症状的。这意味着这些情况只是通过成像发现，而受试者并未感知，且继续了治疗。在治疗中有两例死亡（一人心房颤动，另一人因其他原因接受TPA治疗，可能导致出血），但与治疗无关。还有一点非常重要，随着时间推移，试验后期Lecanemab组的积极变化也越来越多，这意味着随着治疗持续的时间更长，治疗应该有更多的益处。

这是一次非常勇敢的试验。Lecanemab在亚洲人、非裔美国人、西班牙裔美国人和白人身上均显示出疗效。即使受试者患有合并症，也参加到试验中，因此该试验更接近普通临床实践。该试验不仅达到了主要终点，还达到了所有次要终点。”

——John Hardy

伦敦大学学院英国痴呆症研究所组长

“这项研究结果具有重要意义，但我也有三个疑问。

首先，试验结果是否有效？是否有机会揭示由输液相关反应和ARIA副作用的发生引起的治疗分配？以及在完成18个月评估之前，有大量Lecanemab组受试者退出试验，是否引入了有利于药物的不公平偏见？在美国食品和药物管理局报告他们的调查结果之前，很难肯定地回答这个问题。

其次，任何治疗益处的幅度都非常小。例如，Lecanemab组在ADAS-cog14评分上具有仅1.4分的优势，这在个体受试者中的差异太小以至于无法被注意到。此外，报告结果（包括主要结果）均未达到可接受的改善水平，无法构成具有临床意义的治疗效果。

第三，安全吗？最近两起死于中风的报道令人担忧，归因于该药物的副作用。今天公布的数据显示，六名Lecanemab组的受试者在试验期间患有中风，而安慰剂组有两名。因此，治疗确实存在风险，在极少数情况下，甚至可能危及生命。

“我怀疑，缺乏可证明的临床有效性将意味着Lecanemab不会在世界各地的医疗保健系统中被广泛采用。我们需要继续寻找更好、更安全的治疗方法，但今天的结果表明，我们现在正走在一条可信的道路上。”

——Rob Howard

伦敦大学学院老年精神病学教授