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烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）通过其在突触前膜上的作用调节神经系统中的神经递质释放。在环路和细胞水平上，突触前nAChRs已被证明能促进神经递质释放并过滤轴突信号的频率模式。

先前的研究表明，纹状体胆碱能中间神经元(CINs)可以通过激活中脑多巴胺能神经元轴突上表达的nAChRs来调节多巴胺(DA)的释放。使用光遗传学、刺激皮层输入或自发CIN活性来激活CIN，可以直接触发多巴胺能轴突的释放。

然而，其他研究表明，DA释放主要以动作电位为特征，纹状体中这些轴突的局部能否受到调节，独立产生动作电位？

因此，为了解轴突nAChR介导的DA释放在行为中的作用，首先需要理解从CIN轴突释放到多巴胺能轴突上的乙酰胆碱（ACh）功能。

已有研究表明，CIN-DA轴突接触的解剖结构提示体积传递；然而，由于缺乏这些轴突末端区域的阈下记录，这种轴突-轴突神经传递的功能特性尚未得到研究。

2022年8月4日，美国国立卫生研究院的Zayd M Khaliq教授团队在《Neuron》杂志在线发表了题为“Synaptic-like axo-axonal transmission from striatal cholinergic interneurons onto dopaminergic fibers”的研究论文，揭示了类似突触的神经传递是胆碱能信号传导到多巴胺能轴突的基础，支持纹状体多巴胺释放可以独立于体细胞放电产生不同信号的观点¹。

在位于背内侧纹状体内的多巴胺能轴突中测量阈下电压动态。通过在表达DA转运蛋白的神经元中选择性表达tdTomato来识别和可视化轴突(图1A)。

为了测量轴突膜电位，研究人员对位于切片表面的轴突切割端进行穿孔贴片记录²。神经生物素填充轴突细胞质后可视化证实，所记录的轴突是在切片制备过程中从主轴突主干分离出来的末端分枝(图1B)。

记录显示多巴胺能轴突阈下膜电位存在兴奋性突触后电位(EPSP)样去极化。研究人员在多巴胺能神经元的纹状体轴突中发现了自发的烟碱型axEPSPs（axon EPSPs）。相比之下，在主轴突干的记录中未观察到axEPSPs ³，表明axEPSPs是由轴突终末端输入产生的。

接下来，研究人员直接检测axEPSPs是否来源于CIN介导的传递。将胆碱乙酰转移酶(ChAT)-Cre小鼠与多巴胺转运蛋白(DAT)-Cre小鼠系(ChAT-Cre/DAT-Cre)进行杂交，并在CINs和中脑多巴胺能神经元中分别表达通道视紫质(ChR2)和tdTomato(图1G)。光刺激CINs导致光诱发的相位去极化(图1H)。

研究人员进一步探究了胆碱能传递是否同样在投射到非人灵长类壳核的多巴胺能轴突中产生突触样去极化。

通过对恒河猴多巴胺能轴突进行穿孔膜片钳记录（图1J），观察到自发和诱发的axEPSPs（图1K），二者均被DHβE抑制（图1L）。

总之，这些结果证实了在小鼠记录的突触样去极化也存在于灵长类多巴胺能轴突中。

图1 在多巴胺能轴突中记录的自发性烟碱型axEPSPs

随后，研究人员想探究在河豚毒素（TTX）存在的情况下，自发的axEPSP是否持续阻断钠依赖性APs，即突触活动引起的EPSP。

TTX浴处理可使自发性axEPSPs的发生频率降低约5倍，然而微型烟碱axEPSPs在TTX存在时持续存在，但进一步添加的DHβE即可阻断（图2A-2C）。

因此，在多巴胺能轴突中观察到微型axEPSPs的存在，这可能表明轴突nAChRs和乙酰胆碱囊泡释放位点之间的紧密结合。

图2 从多巴胺能轴突中记录的自发“微型”烟碱型axEPSPs

随后，作者发现在多巴胺能轴突上，部分CIN末端存在于接近nAChRs的位置。

图3 AChE抑制了axEPSPs的动力学而非振幅

来自多种中枢神经元的研究表明，突触前nAChRs的主要功能是通过多种可能机制调节神经递质的释放。在本研究中，发现CINs介导的多巴胺能轴突中nAChR信号可能通过形成阈下电压来调节DA释放。

研究人员惊奇地发现烟碱型axEPSPs伴有自发性轴突APs（图4A和4B）。这些数据有力地表明，产生axEPSPs的烟碱释放事件可以在多巴胺能轴突末端区域触发自发的全或无APs。

图4 烟碱型axEPSPs介导的多巴胺能轴突自发动作电位

在本研究中，研究人员探究了胆碱能传递到多巴胺能轴突的机制及其对轴突兴奋性的调控作用。结果表明，胆碱能传递到多巴胺能轴突上具有一些非突触性质。此外，直接轴突记录显示，nAChR的激活导致自发动作电位的产生。

总之，这些结果为理解多巴胺能轴突中独立于胞体动作电位的信号处理提供了新的机制框架。

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