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神经内分泌细胞是一类分布于肺、胃和肠道等腔道表面罕见的化学感应细胞。在肺中，肺部神经内分泌细胞(Pulmonary neuroendocrine cell, PNEC)能感知气味、氧气含量、过敏原和机械刺激，释放神经递质和神经肽，对环境刺激做出应答。过量的肺神经内分泌细胞与许多人类疾病相关，例如婴儿神经内分泌细胞增生、婴儿猝死综合征、哮喘、慢阻肺、囊性纤维化和小细胞肺癌。然而，目前我们对肺神经内分泌细胞如何感知环境刺激并产生应答的机制仍知之甚少。

为了研究肺神经内分泌细胞的化学感应机制，2022年9月14日，美国爱荷华大学和霍华德医学研究所Michael J. Welsh团队（第一作者为Wenjie Yu）在Developmental Cell上发表了文章Pulmonary neuroendocrine cells sense succinate to stimulate myoepithelial cell contraction，分析比较了人、猪和小鼠气道的神经内分泌细胞基因表达谱。发现人和猪的肺神经内分泌细胞与小鼠的肺神经内分泌细胞在化学感应受体基因表达方面存在差异。

例如，人和猪的肺神经内分泌细胞特异性地表达琥珀酸受体(SUCNR1)和前列腺素F2α受体(PTGFR)，这些受体在小鼠的肺神经内分泌细胞中不表达。更有意思的是肺神经内分泌细胞不仅仅分布于气道表面，还分布在粘膜下腺(Submucosal gland)中。这一发现，揭示了肺神经内分泌细胞新的组织分布。

在人类和其他大型哺乳动物的气道中，粘膜下腺分泌大量粘液，保护肺部免受吸入的细菌、病毒和污染物伤害。然而，分泌过量或具有异常特性的粘液会引发和恶化肺部疾病，如哮喘、慢阻肺和肺的囊性纤维化。因此，在健康和病理条件下，调节粘膜下腺的功能都至关重要。粘膜下腺粘液的分泌受来自于迷走神经的神经递质和神经多肽调节。这是一个系统的大范围调节机制，而粘膜下腺感知局部环境并引发非神经系统调节机制尚不清楚。

新发现的粘膜下腺神经内分泌细胞能否感知外界刺激，并对粘膜下腺进行局部调控呢？

为了探讨这个问题，研究人员从新生猪的气管中分离出粘膜下腺，通过激活琥珀酸受体来研究神经内分泌细胞的生理学功能。用猪作为研究对象的优势在于，猪肺与人肺的解剖学、生理学和疾病表型上都密切相关，并且两者的肺内气道中都有大量的粘膜下腺。使用新生猪可以避免炎症、感染和疾病等后天因素对肺的影响。

他们发现，气道表面的琥珀酸能够浸润到粘膜下腺管腔内，通过激活神经内分泌细胞表面的琥珀酸受体来促进粘膜下腺收缩。因为气道神经多肽P物质(Substance P)和血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide)仅仅只激活粘膜下腺粘液的分泌，却不能刺激其收缩。琥珀酸刺激的粘膜下腺收缩，对神经多肽刺激的粘液分泌，起了一个很好的补充作用。

研究人员利用小细胞肺癌细胞系及粘膜下腺离体组织，进一步研究了琥珀酸-琥珀酸受体介导的下游信号传导。小细胞肺癌细胞和神经内分泌细胞被琥珀酸激活后，细胞质的钙离子浓度升高，从而促进神经递质ATP的释放，以此激活粘膜下腺的收缩。

为了确定 ATP 信号的靶细胞类型，研究人员分析了ATP受体(P2X 和P2Y家族)在粘膜下腺中的表达。他们发现 P2Y1受体(P2RY1)在肌上皮细胞中特异性表达。肌上皮细胞是包裹在粘膜下腺的腺泡周围、控制粘膜下腺收缩和粘液排放的细胞类型。通过原代肌上皮细胞的培养和体外实验，研究人员发现ATP能够激活P2Y1受体来上调肌上皮细胞中钙离子的浓度，介导肌上皮细胞收缩。P2Y1受体特异的抑制剂MRS2500不但能阻断ATP介导的肌上皮细胞或粘膜下腺收缩，还能阻断琥珀酸诱导的粘膜下腺收缩。表明神经内分泌细胞和肌上皮细胞的相互作用，是琥珀酸诱导的粘膜下腺收缩的原因。

这些发现阐述了粘膜下腺中神经内分泌细胞介导的局部信号回路：通过探测气道表面琥珀酸的含量，释放ATP来刺激肌上皮细胞收缩，从而介导粘液从粘膜下腺分泌到气道表面。

粘液分泌是呼吸道宿主防御中极其重要的一环，这项研究揭示了神经内分泌细胞在宿主防御中的重要功能。为后续探索在呼吸道疾病中，粘膜下腺的病变及贡献，提供了一个新的切入点。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(22)00596-2