前言：（本文转载自《科学美国人》中文版《环球科学》）

和上一篇“大脑大爆炸的奇点-脑出血起始状态研究”（点击查看原文）研究思路类似，这里带来的是关于颅内感染的研究，探索病源微生物究竟是如何入脑。本研究论文2022年4月发表在PLOS PATHOGENS杂志。揭示新隐球菌入脑的奇特方式-堵死并破坏毛细血管。

众所周知，病原体是我们身体的大敌，它们能演化出许多策略来干扰身体的免疫系统。而其中有一些病原体会让我们谈之色变——它们能潜入人体的神经系统，甚至引发脑部感染。

现在，在一项新研究中，英国、澳大利亚和新加坡的研究人员利用斑马鱼进行延时成像，展示了一种罕见的、真菌性脑膜炎是如何扩散的。他们发现，这种真菌会从斑马鱼的血管中外渗，扩散至大脑。

许多病原体会搭载免疫细胞的顺风车进入大脑，而另一些则会穿过由细胞紧密连接形成的血脑屏障，不过这些方式似乎都只是冰山一角。研究显示，引发脑膜炎的新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）就有着其它小伎俩，它会阻塞并破坏斑马鱼脑内的微小血管。

英国谢菲尔德大学（University of Sheffield）传染病研究员、资深作家Simon Johnston说：“大脑有着十分精密有效的防御手段，来抵御微生物入侵。但我们已经证实，微生物可以采取一种简单有效的方法从血液扩散至大脑”。

脑膜炎（Meningitis ）由大脑与脊髓的细菌或真菌感染引起，是一种会危及生命的疾病，主要的症状是脑膜（meninges，包裹中枢神经系统的保护膜）的发炎与肿胀。如果没有得到及时的诊断与治疗，脑膜炎患者可能面临着死亡。而如今，耐药性感染已成为全球第三大死因，日益威胁着人们的健康，也使得患者的病情变得更加棘手。

真菌性脑膜炎不会直接在人和人之间传播，最主要的感染途径是从环境中进入人体。器官移植接受者、艾滋病病人或艾滋病病毒感染者（HIV/AIDS）以及其他免疫功能低下的人最容易感染这种疾病。

导致脑膜炎的病原体种类繁多，它们大多发现于蚊虫滋生的土壤中。与其它类型的脑膜炎不同，新型隐球菌引发的真菌性脑膜炎更加罕见，不能通过疫苗来预防。该病原体会损伤血管，但具体机制仍不甚明晰。

Johnston一直致力于研究新型隐球菌如何操纵人体的免疫细胞，他说：“我们之所以开始这项研究，是因为观察到一些脑膜炎患者中有原因不明的血管损伤。”

研究中，Johnston及其同事以斑马鱼作为研究对象，它们生长迅速且易于观察。研究人员将斑马鱼的血管进行紫色荧光标记，并将新型隐球菌的孢子用黄色荧光表示，然后他们观察了新型隐球菌在斑马鱼血管内的活动情况。

借助高分辨率的、活细胞成像技术，研究人员对样本进行了长达数日的拍摄，观察到了倍荧光标记的新型隐球菌通过血液扩散的场景。

新型隐球菌会在斑马鱼的血管内定植，阻断了血液的流动与供给。随着它们的不断增殖，斑马鱼的血管会被逐渐撑大并最终破裂，而新型隐球菌也会借此机会扩散到斑马鱼的脑组织中。

即便是单个新型隐球菌也能卡在细小的血管，并进一步生长能阻塞血管的真菌团块。而这种结构与脑膜炎患者的尸检报告显示的、存在大脑毛细血管边的真菌或细菌团块，有着惊人的相似。

在斑马鱼体内，血管内的真菌团块不仅会使局部的血压上升，当血液回流时，它也会使临近的血管壁承受更大的压力，使血管更易破裂。

Johnston说道：“过去的研究都在探讨微生物如何破坏血脑屏障或借助免疫细胞，进而进入大脑。而我们证实，对于一些微生物而言，损坏血管或是一种非常有效的感染大脑的方式。”

此外，研究中一个关键的发现是，平均而言，在新型隐球菌团块形成2天后，斑马鱼的血管就会发生破裂。这意味着该疾病的治疗窗口极短，医生需要赶在损伤形成之前，阻止感染扩散。

Johnston说道：“使用抗菌药物可以治愈脑膜炎感染，但病人在接受治疗时往往已经病入膏肓，脑内已经出现了大量损伤，此时用药已经回天乏术了。”

幸运的是，在了解真菌性脑膜炎在脑内的传播方式后，研究人员有望制定出新的治疗方案，能在利用抗真菌药物清除感染的同时，控制大脑血管损伤。

但由于目前还只是在小小的斑马鱼体内完成了成像实验，因此这些治疗方案还处于设想阶段，尚未能付诸实践。

尽管如此，Johnston及其同事认为，他们的发现或与其他类型导致血管损伤的感染密切相关，但他们也指出，不同的微生物对血管造成破坏的机理可能大相径庭。

作者简介

张凌云

湖南怀化第二人民医院神经外科

• 国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人

• 原湖南省人民医院神经外科副主任医师

• 原中南大学湘雅二院神经外科主治医师

• 医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后

• 中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员

• 中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员

• 欧美同学会脑血管病分会委员

• 2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。

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