排版 | AiBrain 编辑团队
神经退行性疾病已成为威胁全世界老年人口的主要公共健康问题。小胶质细胞是大脑中的吞噬细胞,它们的受体,如TREM2、CD33和CD22,控制神经毒性淀粉样蛋白Aβ和髓鞘碎片累积,在神经退行性疾病的发展过程中起着重要作用。但是,小胶质细胞中调控神经保护功能的细胞内分子仍然不清楚。
近日,来自美国弗吉尼亚大学的John R. Lukens研究团队在Cell上发表题为SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease的文章,发现小胶质细胞中脾酪氨酸激酶(SYK)敲除会恶化神经退行性疾病,阿尔兹海默病(AD)和多发性硬化症(MS)的症状,SYK控制小胶质细胞增殖和激活,影响小胶质细胞吞噬和清除Aβ。
SYK是免疫细胞中抗真菌免疫反应的重要细胞内信号分子,除此之外,它也是TREM2、CD33和CD22受体下游调控信号转导和效应功能的分子1。在包围Aβ和其他形式的神经毒性物质的小胶质细胞中,SYK会被激活2,这激起了研究人员兴趣,他们想要研究SYK是否参与神经退行性疾病中小胶质细胞反应。
为了研究SYK在神经退行性疾病小胶质细胞中的作用,他们构建了在小胶质细胞中敲除SYK的遗传工具Sykfl/flCx3cr1ERT2Cre小鼠,后文中称为SykΔMG,将阿尔兹海默病(AD)模式小鼠与SykΔMG小鼠杂交,得到AD背景下的SykΔMG小鼠,从断奶之后喂食含有他莫西芬的食物两周,随后恢复正常食物,使得其他免疫细胞可以恢复Syk表达,而长寿的小胶质细胞仍然是Syk敲除的细胞,结果发现在小胶质细胞中敲除Syk之后,大脑中Aβ累积显著加剧。
接下来,他们检测了SYK对于神经元健康的影响,发现敲除小胶质细胞中的SYK之后,神经元健康显著下降,神经元死亡增加,小鼠空间记忆和冒险行为显著降低,恶化了AD相关的行为障碍。
进一步,他们检测了SYK对于小胶质细胞的影响,发现SYK敲除后,小胶质细胞增殖受到限制,Aβ附近的小胶质细胞也显著减少。静息态小胶质细胞通常具有很多分枝,而激活的小胶质细胞的分枝减少,变成变形虫样形态,SYK敲除后,Aβ诱导的小胶质细胞激活也被抑制。此外,SYK敲除后,AKT/GSK3β的磷酸化水平下降,小胶质细胞摄取和吞噬Aβ也降低,而外源激活SYK信号通路可以促进吞噬Aβ。
此外,他们还发现,在另一种神经退行性疾病,多发性硬化(MS)的小鼠模型,实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中,SYK敲除导致小胶质细胞吞噬能力降低,抑制小胶质细胞激活,并导致损伤髓鞘碎片的累积,以及少突胶质细胞生成减少。
SYK调控小胶质细胞的神经保护功能
总的来说,这项研究揭示了SYK调控小胶质细胞激活和功能,SYK缺失会导致神经退行性疾病相关表型恶化,也拓宽了人们对于先天免疫信号分子调控小胶质细胞的神经保护功能的理解,为治疗神经退行性疾病提供了新的思路和靶点。
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.030
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