前言
如果将高血压脑出血比作大脑“大爆炸”，我们一直被告知爆炸的起点来自脑实质内单根穿支动脉（如豆纹动脉）的微小粟粒状动脉瘤（Charcot-Bouchard aneuysm）的破裂，出血逐渐扩大形成血肿。真实情况是这样吗？Stroke杂志2022年11月“自发性脑出血形成的机制研究-以解剖标本为基础”一文给我们带来了波兰学者简约而不简单的研究否定了这个传统观点，研究发现出血最开始是沿血管周围间隙扩张，不停撕裂其它穿支血管破坏脑组织，血肿内穿支血管和脑组织往往混在一起，按照这个机制，不建议有创手术清除血肿，而是要选择尽量微创的手术方式。这种与临床贴合紧密的研究某种程度上是对目前过度陷入基因分子海洋但无临床价值倾向纠偏，某种程度上可称为医学科研的“文艺复兴”，回归医疗的本质目的。
背景
自发性脑出血具有非常高的发病率和死亡率，尽管在对其中的风险和预后相关因素取得了不少进展，但目前仍以支持性治疗为主。由于临床资料不足和缺乏合适的动物模型，对初始血肿扩张的病理生理学的了解是有限的。
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方法
给40例基底节区解剖标本（动脉）注射造影剂，用显微CT扫描，分析放射学和组织学检查结果。
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结果
在其中9例中，显微CT扫描和组织学检查显示造影剂外渗模拟脑内血肿。人工血肿沿着破裂的穿支及其分支在血管周围间隙的远近端扩散，并将分支与邻近的神经组织分离，导致组织的破坏和继发性造影剂外渗（模拟再出血）。此外， 一些造影剂外渗跳过到未破裂穿支的血管周围间隙，形成了进一步的外渗部位，加重了人工血肿的扩张。没有出现任何任何人工血肿沿蛛网膜下腔延伸的。
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结论
我们认为基底节血肿最初在血管周围间隙扩散，将血管分支与神经组织分离，引起继发性出血。它也可以跳跃到附近穿支的血管周围空间。这个出血起始模型解释了神经组织损伤的程度、在时空上生长的变异性、继发性出血部位的形成以及手术干预的有限用途。该模型具有可重复性，人工血肿的程度容易控制，穿孔动脉的破裂部位，模型的制备除了需要显微CT扫描外，不需要专门的、昂贵的设备。
自发性脑出血（sICH）是出血性卒中最常见的亚型，约占所有卒中的15%，与高发病率和死亡率相关。尽管其机制和预后研究都取得了一定进展，sICH预后仍较差，治疗以支持性为主，手术干预局限在明显占位效应甚至脑疝、以及脑积水的患者。
脑穿支动脉破裂被认为是出血的主要来源。有趣的是，进一步的研究揭示了继发性出血的部位，还有一种理论认为球形生长的血肿导致周围的血管拉伸断裂出血。然而，目前的实验模型是基于脑内注射自体血液或胶原酶，这并不能反映血肿发生的体内条件。在本研究中，我们描述了一种基于解剖标本的基底神经节区脑出血起始状态的新模型，并提出了关于血肿起始和形成的机制。
方法
（前略）
我们将动脉内造影剂（硫酸钡和明胶的混合物）注射到40个未固定的解剖标本中，随后固定在10%福尔马林溶液中，用尼康/MetrisXTH225ST显微CT扫描(标本制备的详述见参考文献17)。由于高分辨率（体素大小可达27µm），该方法可以清晰地显示从大脑中动脉（纹状动脉）分支出来的所有穿孔动脉。我们还收集了有关年龄、性别和动脉粥样硬化三个区域的尸检数据： 冠状动脉、Willis环和主动脉。动脉粥样硬化的严重程度分为无动脉粥样硬化、动脉粥样硬化、纤维动脉粥样硬化或复杂病变。
注射压力在额外的实验中被测量（补充材料）。注射期间的压力为约为60 mm Hg，造影剂凝固时最大为260 mmHg；该值在医学上是合理的，比导致颅内大动脉破裂所需的平均压力低5倍。
令我们惊讶的是，有9例标本在注射后大脑中动脉立即塌陷，提示造影剂渗漏。然而，由于没有可见的对比剂外渗，我们添加了更多的对比剂，并在样品上注入冷水，以加速介质的凝固。
通过显微CT扫描，我们发现在这种情况下，造影剂在大脑内外渗，形成血肿样结构，我们称之为baritomas。所有这些病例的显微CT扫描在Mimics23.0中进行分析，包括造影剂外渗和baritomas几何构型和扩散形式。最后，在显微镜下观察标本；我们分析了对比扩散模式，并确定了一些破裂点。部分标本用于准备组织学切片。采用Fisher精确检验或Wilcoxon检验（SAS 9.4版）比较有和没有造影剂外渗的标本组的临床特征。
结果
40例患者中发现了9例造影剂外渗（4例女性和5例男性，年龄在21-68岁之间，表略）；所有的人工血肿均位于基底节区。造影剂是否外渗标本组之间在临床特征方面没有差异。在7例（77%）中，我们能够识别穿孔动脉壁的破裂部位（图1），我们将其分为两种类型：纵向，测量主要穿透动脉破裂几毫米（图1D）或突然终止的小动脉；破裂的动脉直径在0.11到0.7毫米之间。5例（55%）有多个破裂部位。在所有病例中，造影剂沿着撕裂的穿孔动脉及其分支向远近端扩散，在动脉周围形成一个袖带树，在破裂点附近是最宽的（图1B和1C）。在7例（77%）中，我们发现了一个破裂的穿孔动脉的小的远端分支，并结束于baritomas。我们发现了3例（33%）， 造影剂在动脉周围形成一个袖带，没有可见的破裂部位；在所有这些病例中，由此产生的baritomas彼此都是连续的。
图1. 注射造影剂的基底节区动脉的显微CT扫描结果。A，显示从右侧大脑中、大脑前及颈内内动脉（MCA、ACA、ICA）分支的正常穿孔动脉。B，从左侧MCA分支的3条穿支动脉周围的造影剂外渗。注意在肇事动脉及其分支周围的人工血肿的近端和远端扩散。C，图像B中的一个穿支（透明重建人工血肿）。注意在穿支动脉在血肿内缺乏可见的分支，并与图像A进行比较。D，穿孔动脉破裂部位的例子：轴向图像和三维重建（插图）。高分辨率的micro-CT可以清晰地显示造影剂外渗内的穿支及其壁（箭头）。比例尺每小段长0.5mm，整个比例尺长3mm。
显微镜显示，5例baritomas（55%）表面扩张至前穿孔物质的表面（图2）。值得注意的是，我们在蛛网膜下腔和蛛网膜下腔的动脉周围都没有发现造影剂。进一步的解剖显示了脑内的造影剂和一些破裂部位（图2C）。显微CT检查显示，被baritomas包裹的小分支与神经组织分离。
图2。显微镜检查。A，大脑中动脉（MCA）及其穿孔分支到前穿质。颞叶被抬起。B，利用显微CT的结果，确定破裂的穿孔动脉的脑外过程（图1D），并显示其进入前穿物的位置（箭头）。请注意人工血肿的软膜下延伸部分（星号）。C，在大脑内跟随穿支，取出部分渗出的造影剂。图1D中重建的破裂部位位于动脉后壁，此处看不到。请注意撕裂的动脉壁（箭头）和人工血肿和造影剂腔（星号）。比例尺每段长0.5mm，整个比例尺长3mm。
组织学检查显示脑内造影剂外渗：在一些位置造影剂在穿透动脉周围形成了一个圆形的袖套，相邻的神经组织（胶质细胞界限）表面完好无损（图3A和3B）；在其他位置，造影剂出现在被破坏的神经组织中（图3C）。在造影剂向前穿质近端扩散的病例中，证实在软脑膜下间隙存在造影剂（图3D）。
图3。组织学检查（马洛里三色染色）。
A，小的穿透动脉及其分支被造影剂（星号）包围，并溢出到血管周围空间。血管周围的空间通过基底膜与薄壁组织分开（箭头）。
B，造影剂外渗到血管周围空间的另一个例子。虽然由于血凝块的存在，穿透动脉没有填充造影剂，但造影剂到达了血管周围的间隙。基底膜用箭头标记。
C，造影剂在血管周围间隙外渗出。神经组织与血凝块混合。
D，通过前穿质的横截面。造影剂存在于软脑膜下间隙，位于软脑膜（实心箭头）和神经胶质界限（细箭头）之间。蛛网膜下腔可见大脑中深静脉(V)和充满造影剂的大脑中动脉(A)分支。
讨论
人工血肿（即baritomas）具有典型的基底节区脑出血的特点，造影剂在未固定的人脑标本中扩散，其凝固可能模拟凝血过程；因此，本方法适合研究脑出血的起始和形成。血肿体积通过造影剂和标本温度（造影剂凝固速度-人工血肿体积）来控制。显微CT扫描提供了baritomas扩散和破裂部位的良好数据，使标本保持完整，以便进行进一步的研究（如组织学研究）。
该模型是基于未固定的人类大脑样本的，除了显微CT和外科显微镜外，其制备不需要专门的、昂贵的设备或试剂。与胶原酶和注射模型相反，我们的模型适用于研究脑出血的初始阶段。研究包括不同年龄的女性和男性。重要的是，该研究的目的不是分析不同因素对造影剂外渗的影响，得出这样的推论会具有误导性。还需要另一项研究来了解不同人群中穿支动脉破裂和引起脑出血的趋势。收集这些数据也将指导不同样品的专用注射压力的选择。到那时，可以预期，增加注入压力将导致模型再现性的增加。
我们的结果解释了脑的一些性质。我们发现造影剂沿着破裂的穿支动脉及其分支向近端和远端扩散，并将其与神经组织分离，从而形成继发性外渗部位。充满液体的血管周围空间可作为形成血肿的途径。由于其容量有限，血管周围空间在毛细血管前动脉水平消失-一旦充满血液，它可能会使小动脉从组织中分离出来，中断血液供应，不可逆地破坏邻近神经组织的结构，并导致继发性出血。此外，我们观察到一些baritomas没有明显的外渗点，但相互沟通，提示出血可以跳到未破裂穿支的血管周围空间，使其脱离组织，扩大被破坏的神经组织的体积，造成进一步的出血部位，从而启动了恶性循环。位于血肿周围的小动脉继发性出血是一种众所周知的神经病理现象，类似于血肿内存在穿支（参见图4）。
图4.一例致死性左脑半球自发性脑出血。从左侧基底神经节取出血凝块，暴露左侧大脑中动脉（MCA）。血肿内包裹有脑深部穿支动脉（圆圈）。血肿延伸到脑室系统。
如动画（点击查看：视频S1）所示，血肿扩张的最初模式可能不是球状生长：血肿不仅压缩邻近组织，最重要的是利用血管周围间隙作为高速公路穿透并破坏顺应性健康的组织。在它们的填充和创造二次出血点后，扩张的模式可能接近球状。
因此，脑出血的生长在空间和时间上各不相同，血凝块部分与脑灰质和脑白质混合，造成广泛的损害。这一现象解释了脑出血极高的死残率，以及手术清除颅脑出血的有限用途—手术将神经组织和血凝块一并清除；手术通过降低颅内压力减少继发性损伤，但受血肿影响的穿支动脉的供应区域仍然不可逆地损坏。值得注意的是，深部穿支动脉供应重要的神经结构（如内囊）。有创手术干预也可能导致进一步的损伤，因此，应首选微创方法。
有时人们认为血管周围空间与蛛网膜下腔是自由连接的。然而，我们没有观察到血肿进入蛛网膜下腔。同样，解剖学研究显示蛛网膜下腔和血管周围间隙是分离的，以及深动脉和皮质穿支动脉的血管周围间隙结构有差异。这一现象反映脑血肿在蛛网膜下腔的扩张是一种罕见但严重的并发症。这表明，在基底节区脑出血的情况下，需要很高压力来打通蛛网膜下腔和深部穿支动脉周围间隙。深部穿支动脉周围间隙、软膜下间隙、以及蛛网膜下腔之间的关系有待进一步研究，因为大多数基于动物模型的研究没有区分深层穿至动脉和皮质穿支动脉。另一个问题是，围绕在破裂的穿支动脉周围的血凝块是否会引起类似于蛛网膜下腔出血的血小板反应。
我们的方法也有一些局限性。第一，它只是一个sICH的模型，结果是人工获得的（但不是动物模型）。值得注意的是，Haider等人证实Virchow-Robin间隙在死亡和福尔马林固定后通常没有改变。第二，不能研究机体对脑出血的反应和演变。第三，样本量不够大，不足以研究各种患者特异性因素（年龄、性别、高血压病史等）与血肿的发生和形成之间的关系。此外，采取考虑到模型约25%的模型重现性，在另一项研究中，在测量穿支动脉破裂压力后，将能够确定专用注射压力。
原文
Rzepliński R, Sługocki M, Tarka S, Tomaszewski M, Kucewicz M, Karczewski K,Krajewski P, Małachowski J, Ciszek B. Mechanism of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage Formation: An Anatomical Specimens-Based Study. Stroke. 2022 Nov;53(11):3474-3480. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.040143. Epub 2022 Sep 8. PMID:36073367; PMCID: PMC9586829.
作者简介
张凌云
湖南怀化第二人民医院神经外科
国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人
原湖南省人民医院神经外科副主任医师
原中南大学湘雅二院神经外科主治医师
医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后
中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员
中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员
欧美同学会脑血管病分会委员
2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。
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