（2017）WHO垂体肿瘤病理分类

简介

本章描述垂体腺瘤、垂体癌和发生在垂体鞍区和鞍旁区域的各种其他肿瘤。垂体腺瘤是该区域最常见的肿瘤，多为良性肿瘤。垂体癌是非常罕见的，由于缺乏组织病理恶性肿瘤的迹象，只在存在其转移时考虑诊断。一种新的实体，垂体母细胞瘤，在本章中被描述为已知遗传背景(DICER1突变)的一部分。还详细描述了发生在垂体后叶的肿瘤，特别是那些被认为来自垂体细胞(垂体后叶改良的神经胶质细胞[the modified glial cells of the posterior pituitary])的肿瘤，包括垂体细胞瘤、垂体后叶颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤(pituicytoma, granular cell tumour of the   posterior pituitary, and spindle cell oncocytoma.)。尽管这些肿瘤非常罕见，但识别它们非常重要，因为它们是最常见腺瘤的关键鉴别诊断;因此，对其的准确诊断具有重要的治疗意义。其他发生在鞍区的肿瘤包括颅咽管瘤(一种非罕见的具有双峰的年龄分布的肿瘤)、间叶肿瘤和生殖细胞肿瘤[craniopharyngioma (a non-rare tumour with a   bimodal age distribution}, mesenchymal   tumours, and germ cell tumours.]。

垂体腺瘤的新分类

我们对在垂体前叶细胞分化和特定垂体激素调节中转录因子(如PIT1、SF1和TPIT)的作用的进一步了解，改变了我们对腺瘤来源的垂体细胞的假定性质的理解。根据这一新知识，目前的分类集中在腺瘤的垂体细胞谱系。例如，新的命名“生长激素细胞腺瘤（somatotroph adenoma）”定义了一组源自PIT1细胞谱系并分泌生长激素的肿瘤;它取代了以前的术语“分泌生长激素的腺瘤（growth hormone-producing adenoma）”。新的分类仍然基于主要分泌激素的免疫组化。其他免疫组化标志物，如角蛋白（ keratin），允许区分与临床相关的组织学亚型，如致密颗粒性和稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤，这是以前根据超微结构特征确定的。电子显微镜现在很少用于垂体肿瘤的分类。

预后和预测

尽管大多数垂体肿瘤表现良好(即不发生转移)，因此被称为腺瘤，但它们经常侵袭邻近结构，导致复发。因此，预测这种临床进袭性（aggressive）行为的临床和病理参数是必不可少的。

在2004年的分类中，垂体肿瘤的类别被分为三个亚类别:典型腺瘤、不典型腺瘤和垂体癌(adenoma, atypical adenoma, and carcinoma)。不典型腺瘤定义为高有丝分裂指数、Ki-67增殖指数>3%，核p53强染色。在这些标准下，不典型腺瘤的发生率是相对多变的(5-10%)，尽管对这种分类的效用进行了超过10年的研究，但仍无法确定预后意义。因此，不再推荐使用“不典型腺瘤”一词。然而，我们建议评估肿瘤增殖标志物(即有丝分裂计数和Ki-67增殖指数)，以及其他临床参数，如通过MRI检查和/或术中检查评估的侵袭性，以评估可能表现为更具有临床进袭性的个体肿瘤[we recommend the assessment of markers of tumour proliferation (i.e. mitotic count and Ki-67 proliferation index), in addition to other clinical parameters such as invasion assessed by MRI studies and/or intraoperative examination, for the evaluation of individualtumours that may behave in a more clinically aggressive manner.   ]。通过MRI检查和/或术中检查，腺瘤侵袭行应被认为是这些临床进袭性腺瘤的重要预后特征(见第17页{2814})[MRI studies and/   or intraoperative examination, should be   considered an important prognostic feature in these more clinically aggressive   adenomas ]。

也必须将通常表现出进袭行行为的特殊腺瘤亚型考虑在内。这些包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(见生长激素细胞腺瘤，第19页)，男性泌乳素细胞腺瘤(见泌乳素细胞腺瘤，第24页)，Crooke细胞腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(见促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，第30页)，多激素PIT1阳性腺瘤(以前称为静默亚型3腺瘤;见多激素和双腺瘤，第39页}。

遗传概况和易感性

虽然大多数腺瘤是散发的，但某些家族综合征与垂体腺瘤有关。包括多发性内分泌瘤1型、多发性内分泌瘤4型、卡尼复合征、家族性孤立性垂体腺瘤、McCune -Albright综合征、SDHS相关家族性垂体腺瘤、神经纤维瘤病1型、von Hippel-Lindau综合征、DICER1综合征(垂体母细胞瘤)。大多数与家族综合征相关的肿瘤分泌生长激素和/或泌乳素，提示PIT1转录因子激活（Most of the tumours associated with familial syndromes secrete growth hormone and/or   prolactin and suggest activation of the  PIT1 transcription factor.）。

垂体腺瘤

定义

垂体腺瘤是一种垂体前叶激素产生细胞的肿瘤增生。这种肿瘤通常是良性的，但也可能具有进袭性并侵袭邻近结构。

ICD-O code 8272/0

流行病学

垂体腺瘤约占所有颅内肿瘤的15%。大多数垂体肿瘤是腺瘤，是良性和非侵袭性的(即局限于蝶鞍)。但侵袭性腺瘤也很常见。垂体癌是罕见的，仅占所有垂体内分泌肿瘤的0.1- 0.2%。

病因

有些病例是由于已知的体细胞突变引起的，但对于相当一部分垂体腺瘤的病因尚不清楚。实验研究结果表明，其致瘤机制可能是在细胞表面或细胞表面附近发生的抗致瘤因子的缺失或致瘤因子的过表达（ the tumorigenic mechanisms involve the loss of antioncogenicfactors or the overexpression of oncogenic factors, probably on or near the cell surface）。

位置

大多数垂体腺瘤位于蝶鞍，但也有一些发生在蝶窦;这被称为异位垂体腺瘤（2764）。

临床特征

图1.01侵袭性垂体腺瘤，Knosp分级4级。腺瘤累及双侧颈动脉周围海绵窦。

垂体腺瘤的体征和症状包括由所谓的功能性腺瘤产生的超量激素引起的症状。在临床无功能腺瘤中最常见肿块占位效应，如双颞侧偏盲、复视和头痛。垂体功能减退症的症状也可能发生:生长激素(GH)、泌乳素、促甲状腺素和促肾上腺皮质激素的分泌超量，分别会导致肢端肥大症和巨人症、溢乳症和性腺功能减退症、甲状腺功能亢进证和库欣病。在有症状的患者中，相应的血清激素水平升高。

当患者无临床症状，无血清中激素水平升高，但免疫组织化学显示肿瘤产生激素时，腺瘤被称为静默性（silent）腺瘤[2914]。最近，“进袭性”一词已被临床医生用来指放射影像学进袭性腺瘤，这种腺瘤生长迅速，容易复发或进展，对包括手术和放疗在内的联合治疗有抵抗性[461,1742,1824,2255}。

影像

根据腺瘤的最大尺寸，腺瘤被分为微腺瘤(<1厘米)，大腺瘤(1-4厘米)，或巨大腺瘤(>4厘米)。许多腺瘤(35-45%)侵袭邻近组织(1799,3088);大腺瘤和巨大腺瘤特别容易侵袭海绵窦。根据解剖和影像学检查，可将向鞍上和鞍旁延伸与真正侵袭海绵窦或蝶窦的情况区分开来。在内镜检查的基础上，只有根据Knosp分级为3级和4级的肿瘤现在被认为侵袭海绵窦{461)。

显微镜下

印片细胞学（imprint cytology）

对于术中快速诊断，印片标本可能有助于区分垂体腺瘤和其他肿瘤，包括恶性淋巴瘤、星形细胞瘤和继发肿瘤（11,2192）。

显微算法与协议（Microscopy algorithm and protocol）

通常，在H&E染色上，生长激素细胞是嗜酸性的，而促肾上腺皮质激素细胞是嗜碱性的。促性腺激素细胞和促甲状腺素细胞通常是嫌色性的（somatotrophs are eosinophilic and corticotrophs are   basophilic.   Gonadotrophs and thyrotrophs are usually chromophobic ）(144,1820,2029)。

免疫表型

免疫组织化学是垂体肿瘤诊断的金标准，并将其分为七个主要亚型:生长激素细胞、泌乳素细胞、促甲状腺素细胞、促肾上腺皮质激素细胞、促性腺激素细胞、零细胞(免疫阴性和转录因子阴性)和多激素的(lmmunohistochemistry is the gold standard for the diagnosis of pituitary tumours and for their classification into seven   main subtypes: somatotroph, lactotroph,   thyrotroph, corticotroph, gonadotroph,   null cell (immunonegative and transcription factor-negative), and plurihormonal.   )。绝大多数肿瘤(泌乳素细胞腺瘤除外)突触素和嗜色粒素a呈强阳性。应常规进行以下激素的免疫组织化学检查:GH、泌乳素、TSH - β、ACTH、FSH - β、LH- β和α亚基。转录因子，包括PIT1, SF1和TPIT的免疫组织化学可能对进一步的分类有用，但这些标志物的有效性仍在研究中。

免疫组织化学染色可以根据垂体腺瘤的激素含量进行分类，并区分以前只能通过超微结构描述的特异性腺瘤。通过免疫组化，可以根据激素反应的强度和分布来确定特定细胞和肿瘤内的分泌颗粒的密度。例如，致密颗粒性生长激素细胞腺瘤的特征是在细胞质中对GH有很强的免疫反应性，并且大多数腺瘤细胞具有弥漫性标记，而稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSA)则表现出较弱的较局灶性GH免疫反应性。

低分子细胞角蛋白的免疫反应性，使用CK7/8 (CAM5.2)或CK18抗体，也可促进特异性腺瘤的额外鉴别。细胞角蛋白在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中呈弥漫性强阳性。它还可以将SGSA与致密性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤区分开来:点状或球状的细胞角蛋白反应性与SGSA中超微结构所见存在的纤维小体相一致。正常和肿瘤性促肾上腺皮质激素细胞的环状细胞角蛋白免疫染色可诊断Crooke样变。抗线粒体抗体可用于识别嗜酸细胞变化。因此，许多这种特殊的免疫组化模式是替代超微结构研究的合适方法。

用有丝分裂计数和MIB1抗体测定的Ki-67增殖指数来评估增殖能力。Ki-67通常在腺瘤内弥漫性染色，只有少数患者有可识别的热点。当出现这种热点时，应用于有丝分裂计数。对p53免疫染色在预测行为方面的有效性仍有争议（2391年,2814)。为了便于治疗预测，生长抑素受体SSTR2-5的表达（496）可以在生长激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和促甲状腺激素细胞腺瘤中进行检测。

超微结构

垂体肿瘤的常规检查不需要电子显微镜。然而，对超微结构的评估可能在未分化肿瘤的鉴别诊断和如多激素PIT1阳性腺瘤等非常有限的腺瘤亚型中有用。

图1.02垂体腺瘤。大体检查。

报告

垂体腺瘤的分类需要进行形态学和激素免疫组化评估(见表1.01)。Ki-67增殖指数可作为单个腺瘤预后评估的参数{2390,2814)。在垂体腺瘤中可能具有预后意义的其他参数列于表1.02。

表1.01垂体腺瘤的形态功能分类

表1.02 在垂体腺瘤中，除了形态功能分类外，其他可能具有预后意义的参数(见表1.01)。

预后

某些亚型的垂体腺瘤往往表现出较强的进袭性行为{461,1824):SGSA（稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤）、男性泌乳素细胞大腺瘤、Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和多激素Pit1阳性腺瘤(以前称为静默亚型3腺瘤)。关于这些实体的更详细的讨论包含在单独的每种类型的部分中。在2004年的分类中，垂体肿瘤的类别被分为三个亚类别:典型腺瘤、不典型腺瘤和冲突癌。然而，这种划分无法得到临床验证{2370,3088}。然而，一些包括分类的病理参数似乎是有价值的预后标记物，如高有丝分裂指数和高Ki-67增殖指数（>3%）。p53的表达也包括在之前的分类中，但尚不清楚p53的表达是否是一个独立的因素。垂体腺瘤的最新预测方法除了2004年分类中讨论的组织病理学参数外，还考虑到(通过MRI和/或组织学评估的)肿瘤的侵袭性，以及有丝分裂指数和p53免疫表达的精确切点{1835,2814,3088)。2013年，Trouillas等人提出了一种新的基于侵袭性和增殖性的5级临床病理分型，并在一项回顾性多中心病例对照研究中证明了其预后价值(2814)。

高风险垂体腺瘤

一些垂体腺瘤表现出倾向于预测复发和对常规治疗产生耐药性的特征。这些特征包括快速生长、影像学上的侵袭性和高Ki-67增殖指数。具有这些特征的肿瘤被一些人称为临床进袭性腺瘤。建议结合上述特点的腺瘤应进行更深入的调查和更密切的随访。

功能分化的转录因子

垂体细胞的分化依赖于转录因子。PIT1是生长激素细胞分化的转录因子，PIT1和ER-alpha是泌乳素细胞分化的转录因子，PIT1和GATA2是促甲状腺素细胞分化的转录因子。促肾上腺促皮质激素细胞的分化依赖于TPIT和NeuroD1，促性腺激素细胞的分化依赖于SF1和GATA2。

转录因子的免疫组化可用于垂体腺瘤细分，尤其适用于免疫阴性腺瘤和多激素腺瘤，如多激素PIT1阳性腺瘤(1657,1850,2007,2069,242,2695,2839)。

图1.09人垂体的分化与转录因子{2059A}。

遗传概况

为了阐明垂体腺瘤的致瘤过程和便于预测，建立了垂体腺瘤的遗传概况。在40%的散发生长激素细胞腺瘤中发现了GNAS的体细胞突变，导致cAMP通路上调{1543)。在36-62%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中已发现USPB突变，导致EGFR通路上调{1698,2150,2271)。外显子组测序研究没有发现在无功能腺瘤(1973)或生长激素细胞腺瘤(2332,2845)中复发性体细胞突变。生长激素细胞腺瘤的全基因组测序发现染色体1、6、13、14、15、16、18和22的拷贝数丢失，染色体3、7、20和X（2845）的拷贝数增加。越来越多的证据表明，某些基因变化与垂体腺瘤的进袭性行为有关{461)。这些变化包括基因组失衡(11q等位基因丢失);DNA异倍体性;MYO5A表达(与侵袭性相关);与多发性内分泌瘤变1型、多发性内分泌瘤变4型、卡尼复合征、家族性孤立性垂体腺瘤和SDH相关家族性垂体腺瘤相关的种系突变;各种小分子核糖核酸;p27表达缺失;细胞周期蛋白E的过表达(在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中{1430,1452)。其他可能与进精袭性行为相关的变化包括衰老标记物(p16, p21，β-半乳糖苷酶)、HEPN1(在进袭性生长激素细胞腺瘤中表达较低)、生长因子(EGF, VEGF)及其受体(EGFR, VEGFR)、FGF2和垂体肿瘤衍生的FGFR4、基质金属蛋白酶、CD56(也称为NCAM)和半乳糖素3(在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤中)（2291）的变化。进一步分析这些变化可能有助于评估预后和对治疗的反应。TP53突变偶尔在垂体腺瘤中被报道，但可能与腺瘤的恶性转化有关(1597,2725）。

遗传易感性

大多数垂体腺瘤是散发的。然而，少数(最常见的是生长激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤)发生于种系遗传异常(见表1.03)。实验上，MEN1, PRKAR1A, CDKN1A, SDHB和AIP杂合子敲除鼠会发生垂体腺瘤{1451)。

治疗及预测因素

治疗的目的是减少肿瘤体积，以及抑制功能腺瘤中超量的激素产生。如果肿瘤局限于蝶鞍或只是轻度侵袭性，手术(通常是内镜)是首选;唯一的例外是泌乳素细胞腺瘤，对于这种腺瘤，即使是大的或巨大的腺瘤，多巴胺受体激动剂是首选的治疗方法。对于进袭性或侵袭性垂体腺瘤或垂体癌，必须考虑药物治疗和各种形式的放疗。

手术

手术切除是治疗垂体肿瘤的主流方法，内镜下入路是治疗各种垂体腺瘤的首选方法。如下背景下有手术指证:(1)伴有肢端肥大症、库欣病和甲状腺腺瘤的功能性肿瘤;(2)肿瘤压迫引起的肿块占位效应;(3)既往治疗如药物治疗无效。

放射治疗

对残留或复发的垂体腺瘤应考虑放疗。使用伽玛刀、射波刀或直线加速器等系统进袭立体定向放射治疗和放射外科治疗以提供可与传统放疗媲美的对肿瘤和激素的控制{1852}，但这些系统的使用仅限于远离视神经通路的区域。

药物治疗

多巴胺受体激动剂。对于泌乳素细胞腺瘤，多巴胺激动剂是首选，既可以抑制激素分泌，也可以减小肿瘤大小。一些无功能腺瘤也对多巴胺激动剂如卡麦角林有反应。

生长抑素类似物。奥曲肽和兰瑞肽用于治疗生长激素细胞腺瘤和促甲状腺调素细胞腺瘤{1805,2919};它们与SSTR2结合，SSTR2在细胞膜上的表达对治疗效果至关重要。帕瑞肽已被用于治疗表达SSTR5{432}的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。2014年欧洲和美国批准了其在肢端肥大症中的适应证{2404}。偶尔，无功能肿瘤也可能对生长抑素类似物有反应。

替莫唑胺治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌。尽管MGMT表达减低与治疗反应的可能性之间存在相关性，但许多研究也表明，治疗反应与MGMT表达或MGMT染色}没有相关性（210,353,1145,2257）。在进袭性垂体瘤和垂体癌中，包括MSH6在内的DNA错配修复蛋白的表达可能与替莫唑胺的治疗效果有关(210,1145)。

垂体增生症（Pituitary hyperplasia）

垂体增生症是一种罕见的疾病。鞍区手术标本的<1%。它有多种病因，诊断困难。通过生理性和病理性机制，增生症可继发于下丘脑刺激激素的分泌过多

典型的生理性例子是青春期垂体腺增生（hypertrophy of the gland during puberty）（87）和由于怀孕期间雌激素刺激而引起的泌乳素细胞增生{2455,2637}。

垂体激素水平过高可引起病理性增生;例如，可因原发性甲状腺功能减退症未经治疗而发生甲状腺细胞增生{1592,2452,3076）。尽管罕见，由于神经内分泌肿瘤异位分泌下丘脑释放激素，可能发生病理性垂体增生。例如，胰腺和肺部分泌GHRH的肿瘤可引起生长激素细胞增生{219811、1007、1955、2410、2772}。肺部分泌CRH的神经内分泌肿瘤可引起促肾上腺皮质激素细胞增生{2512}。

泌乳素和生长激素细胞增生（即，未成熟嗜酸性细胞分泌GH和泌乳素）或生长激素细胞增生和泌乳素细胞增生见于包括Carney复合征、McCune-Albright综合征、多发内分泌瘤1型{36,2644,2813}、以及X - 连锁肢端肥大巨人症综合征引起肢端肥大症和或巨人症(1901,2312}的家族性垂体综合征。

据推测，很少单独发生与库欣病相关的促肾上腺皮质激素细胞增生，也很少与促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相关（1163,1683），然而，这个推测是有争议的，某些研究者不予以承认{2812}。

显微镜观察:通过MRI和大体检查，垂体整体增大，未见与周围腺体区分清楚的病灶。组织学上，腺体显示主要由单细胞类型组成的不均匀增大的腺泡(1163)。增生可在腺体内弥漫或局灶性形成结节。网蛋白染色对增生的诊断至关重要;腺泡扩张，但网状腺泡形态保留。垂体激素免疫组化鉴定增生细胞群与正常垂体细胞成分混合。偶尔。混合性生长激素细胞和泌乳素细胞增生与混合型生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤很难区分。每一种类型的正常垂体细胞成分均呈强免疫阳性，并分散在整个片段中，这是在垂体腺瘤中是没有观察到的。

生长激素细胞腺瘤

定义

生长激素细胞腺瘤（Somatotroph adenoma ）是起源于PIT1谱系细胞的主要表达生长激素(GH)的垂体腺瘤。这些肿瘤通常引起生长激素（GH）超量，导致巨人症和/或肢端肥大症。纯生长激素细胞腺瘤分为两种与临床相关的组织学亚型:致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(DGSA)和稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSA)。其他导致肢端肥大症和/或巨人症的腺瘤共同分泌GH和泌乳素(PRL);这些瘤中包括泌乳素生长激素细胞腺瘤，混合型生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤和多激素腺瘤(mammosomatotroph adenomas, mixed   somatotroph and lactotroph adenomas,   and plurihormonal adenomas.)。

同义词

Somatotrope adenoma; somatotrophinoma;  GH-producing adenoma;  GH-secreting adenoma;  GH-cell adenoma;   GH adenoma

流行病学

肢端肥大症和垂体巨人症是生长激素和IGF1超量所致;95%以上的患者与垂体生长激素细胞腺瘤相关。据报道，肢端肥大症的患病率为每100万人口125-137例{18,604,1043}。生长激素超量引起的巨人症很罕见，通常发生在儿童或青春期，在骨骺闭合之前{800,1327}。生长激素细胞腺瘤可以发生在任何年龄的患者身上;确诊时患者的平均年龄为47岁。{1180}几乎有平等的性别分布。在年轻个体中，约20%的儿童巨人症患者和8-11%的肢端肥大症患者与AIP突变有关，这些患者中至少一半有家族性孤立性垂体腺瘤的家族史{36,1137,2199)。至少80%的所报告的早期起病的儿童巨人症(即确诊时患者年龄<5岁)患者与X -连锁肢端肥大巨人症综合征有关，这是由于涉及GPR101基因的微重复{1661,2808)。生长激素超量也可发生在有综合征表现的背景下，如Carney综合征、McCune-Albright 综合征(MAS)、多发性内分泌瘤1型(MEN1)和多发性内分泌瘤4型(MEN4){2348}。生长激素细胞腺瘤约占所有切除的垂体腺瘤的10-15%{31,99,2788}。致密颗粒性生长激素细胞腺瘤（DGSAs）是肢端肥大症最常见的原因(99)。稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤（SGSAs）在年轻女性中最常见，而DGSA在老年患者中更为常见（11551,1802,2279,3036)。泌乳素生长激素细胞腺瘤在患有肢端肥大症的年轻成人中非常常见（199)。多激素腺瘤极为罕见（2148）。

病因

遗传和表观遗传因素，激素刺激，生长因子及其受体有助于垂体生长激素细胞腺瘤的肿瘤发生(见遗传易感性)。

位置

大多数生长激素细胞腺瘤是鞍内腺瘤，但也有一些是大腺瘤，伴或不伴海绵窦侵袭。也有报道异位存在l245,853,1857,2239J。

临床特征

临床症状和体征

大多数生长激素细胞腺瘤具有生物化学活性，但也有报道罕见的静默型。肢端肥大症的临床诊断很简单，通常由不同的专家根据患者的症状做出诊断(1802)。尽管临床症状众所周知，但诊断往往延迟，从症状出现到诊断的平均时间为8年(范围:4-10年){2235)。由于共同分泌GH和PRL，泌乳素生长激素细胞腺瘤和混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤患者会发展出现巨人症和/或肢端肥大症，并伴有闭经和溢乳。多结节性甲状腺肿(伴或不伴甲状腺功能亢进)常见于肢端肥大症（11327)。很少见的有，特别是在有多激素腺瘤时，可因共分泌TSH而发生中枢性甲状腺功能亢进(2148）。头痛，视野缺损，轻度高泌乳素血症，垂体功能低下，还有侵袭性大腺瘤患者中已有垂体卒中的报道{1327,1804,1820,1853}。有症状的卒中在AIP突变的儿童患者中较为常见(1137）。

诊断性测试

几乎所有患有巨人症和/或肢端肥大症的患者血清GH和IGF1浓度均升高。血清IGF1水平稳定，而生长激素浓度波动。口服葡萄糖摄入会抑制健康个体生长激素的分泌，但生长激素细胞腺瘤患者没有显示生长激素的分泌受到完全抑制。因此，高分泌生长激素的生化诊断是基于发现IGF1水平高于年龄特异性正常范围，并通过口服糖耐量试验来确认，在口服糖耐量试验中生长激素水平没有被抑制到<1 ng/ml{1327}。当GHRH的异位来源被怀疑是肢端肥大症的病因时，使用250-300 ng/L的临界点测量血浆GHRH已被证明对诊断产生GHRH的肿瘤具有极好的特异性{290,930)。

成像

通常在MRI上生长激素细胞腺瘤高度可见，但在极少数情况下，很难在常规MRI上识别小腺瘤（1667)。在诊断时，大多数生长激素细胞腺瘤为大腺瘤{414,2189）。据报道，与SGSA相比，DGSA较小，较少侵袭海绵窦，很少压迫视交叉(2189)。生长抑素腺瘤的T2强度可用于预测对生长抑素类似物的反应性。大多数DGSAs是T2低信号，对生长抑素类似物有反应(1120,2189)。与DGSAs不同的是，大多数SGSAs是侵袭性大腺瘤，通常为T2 -高信号的垂体肿瘤(1120,2189)。在正常或大体积增生腺体（bulky hyperplastic gland）的情况下，测量GHRH和寻找分泌GHRH的肿瘤可以导致正确的诊断。对于MRI表现正常且有肢端肥大症的年轻患者，应考虑X连锁肢端肥大巨人症综合征。与其他垂体腺瘤一样，生长激素细胞腺瘤呈白色至灰红色的软质。大腺瘤常侵袭邻近组织{2005}。垂体卒中患者的肿瘤含有出血性坏死。治疗后腺瘤可表现出纤维化。

遗传概况

通常发生在成人患者中，已在多达40-60%的生长激素细胞腺瘤中发现，编码G蛋白α亚基(G5 - α)的在GNAS中的体细胞激活突变(传统上称为gsp突变)，在DGSAs中也经常出现(94,871,1551,3053)。合子后（ Postzygotic）体细胞激活GNAS突变也与与MAS相关的垂体疾病有关（1011,1822,2395,2902)。这些突变导致了cAMP /蛋白激酶A通路的本构激活，导致胞浆内cAMP水平升高，GH高分泌和生长激素细胞表达α-亚基。G 蛋白介导高cAMP水平可能解释DGSAs对生长抑素类似物的临床应答响应性，但并非所有DGSAs都有这类突变。因此，生长激素细胞腺瘤的亚型比肿瘤的GNAS突变状态更能预测生长抑素的反应性(1551)。一些作者推测DGSAs和SGSAs不同的生长抑素受体表达谱可能与生长抑素类似物的反应有关(1204,1774)。体细胞GHR突变已被描述为SGSA改变GH自动调节和STAT信号{97100)，但这一发现尚未得到其他人的证实（1551)。

在染色体10q, 11q和13q上已经描述了基因组失衡(175,694,1438}。全基因组测序没有发现复发突变，但影响钙相关和ATP相关通路的变异富集，以及染色体1、6、13、14、15、16、18和22的染色体丢失和染色体12和X的染色体增加(2845)。全基因组测序未发现复发性体细胞突变(2332,2845}。生长激素细胞腺瘤中涉及CDKN2A(也称为P16)、RB1、OAPK1、GAD- 045G、RHB003(也称为PTAG)、THBS1(也称为TSP1)、RASSF1A、FGFR2、MGMT、CASPB、TP73和p14的表观遗传改变已被描述过(2133)。然而，这些改变大多不是特定于生长激素细胞腺瘤(2133）。一些靶向HMGA 1、HMGA2和E2F1的microRNAs也被发现下调（597)。在生长激素细胞腺瘤中PTTG1的mRNA水平高于无功能腺瘤（1196） 。后续研究表明，PTTG1基因产物在分泌变异激素的侵袭性腺瘤中的表达确实较高(1824)。

一些作者报道了FGFRs的失调在垂体腺瘤的发生中发挥作用{100,817,1824)。IKZF1,作为染色质重构因子在下丘脑GHRH神经元发育中起着重要作用{815}，已被证明靶向生长激素细胞中的FGFR4启动子活性{816}。FGFR4-R388多态性已被发现与生长激素细胞腺瘤的肿瘤大小和激素产量有关{2728}。

大体

与其他垂体腺瘤一样，生长激素细胞腺瘤呈白色至灰红色的软质地。大腺瘤常侵袭邻近组织{2005}。垂体卒中患者的肿瘤含有出血性坏死。治疗后腺瘤可表现呈纤维变性。

显微镜

肢端肥大症和/或巨人症发生于生长激素细胞腺瘤或生长激素细胞增生或泌乳素生长激素细胞增生。罕见的是，已发现异位分泌GH的神经内分泌肿瘤(240,811,812,959,2209)。因此，组织病理学检查应从确认腺垂体增生开始。网状蛋白框架的破坏将腺瘤与有网状蛋白框架完整但扩大的增生区分开来(1820)。多灶性垂体生长激素细胞腺瘤或与潜在生长激素细胞和/或泌乳素生长激素细胞增生相关的生长激素细胞腺瘤，增加了分泌GHRH的肿瘤、Carney复合征或MAS的可能性(1011,2209,2395,2396,2902}。最近，一些与家族性孤立性垂体腺瘤(2879例)和X-连锁肢端肥大巨人症综合征(2808)相关的病例也显示了与巨人症和肢端肥大症相关的增生到肿瘤的进展序列。与生长激素细胞腺瘤相比，生长激素细胞增生在MEN1相关的垂体疾病中并不常见，但大多数MEN1相关的垂体增生患者与产生GHRH的胰腺神经内分泌肿瘤相关（2813)。生长激素细胞腺瘤也被报道为与泌乳素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤或促肾上腺皮质激素细胞腺瘤发生碰撞的双腺瘤(1209,1364,2414,2686,3126)。带有神经节成分的SGSA也被描述与AIP突变有关{2011}(另见垂体腺瘤的垂体增生分节(第18页))。只引起生长激素超量的腺瘤起源于生长激素细胞。根据其含分泌GH颗粒的密度和低分子量细胞角蛋白的表达模式，这些肿瘤可分为两种与临床相关的组织学亚型:DGSA和SGSA。

致密颗粒性生长激素细胞腺瘤由嗜酸性细胞质的肿瘤细胞组成，与高致密性含分泌GH的颗粒有关。这些肿瘤的PIT1、GH(弥漫性和强烈的)和α亚基呈阳性。低分子细胞角蛋白(CAM5.2或CK18)免疫组化表现为特征性核周染色(1011,1820,1823,2042)。超微结构上，肿瘤细胞含有丰富的大分泌颗粒，大小为400-600纳米(94}。已知这些肿瘤对生长抑素类似物有反应(246,814,1551,1820)，与相对高水平的GH和IGF1相关，比SGSA更小，具有更良性的临床过程，在MRI上通常为T2低信号或T2等信号(871,1120,2189)。

稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤是由PIT1阳性的嫌色性到苍白嗜酸性瘤细胞组成的。可以注意到核多形性，包括多核奇异细胞。与稀疏粒度一致，GH阳性是多变的，反应性从弱到灶性或斑块性不等。与DGSAs不同，这些肿瘤缺乏α亚基表达(149,1437,1820)。低分子角蛋白染色显示绝大多数的特征性纤维体(称为近核角蛋白聚集体)(>70%)的肿瘤细胞(1011,1820,2042)。在H&E染色玻片上也可辨认出纤维小体，因为细胞核被这些球状结构交错（are indented by）。超微结构上，SGSAs含有稀疏的分泌颗粒，大小为100-250纳米。纤维体以角蛋白丝的球形聚集体形式出现，内含分泌颗粒和不同数量的内质网(94)。SGSAs与生长抑素类似物的不良反应(246,1011,1820,1823)、较大的肿瘤大小、较低的GH和IGF1水平以及MRI上的T2-高信号相关(871,1120,2189)。极少数情况下，神经节细胞瘤可与SGSA混合(94,2011）。术语“中型生长激素细胞腺瘤（"intermediate-type somatotroph   adenoma"）”已被提出用于DGSAs的子集，显示偶有纤维小体。由于尚未发现这种肿瘤与其他DGSA有生物学上的区别，大多数专家认为它们属于DGSA的形态谱(1820,2042)。垂体腺瘤引起生长激素和PRL的过量可分为三组:泌乳素生长激素细胞腺瘤、混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤和多激素腺瘤（mammosomatotroph adenoma, mixed somatotroph and lactotroph   adenoma, and plurihormonal adenoma.）。

泌乳素生长激素细胞腺瘤主要由嗜酸性细胞组成，含有分泌GH和PRL的颗粒。泌乳素生长激素细胞腺瘤中PIT1、GH、PRL、雌激素受体、α亚基和低分子量细胞角蛋白(显示核周染色)呈阳性(1011,1820)。在超微结构上，这些肿瘤的区别在于存在150-1000纳米的多形性和异质型分泌颗粒，以及错位的胞外分泌(即沿细胞外侧表面挤出分泌颗粒)，这是分泌PRL的一个标志[94}。

混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤由表达PIT1的致密颗粒性生长激素细胞(嗜酸性细胞)和稀疏颗粒性泌乳素细胞(嫌色性细胞)组成(1820}。泌乳素细胞典型的雌激素受体和PRL阳性(稀疏颗粒性泌乳素细胞显示高尔基型PRL染色;致密颗粒性泌乳素细胞显示弥漫性细胞质PRL反应性)，α亚基阴性。GH和α亚基的表达取决于生长激素细胞的类型。在某些患者中，如果没有超微结构检查，就很难区分泌乳素生长激素细胞腺瘤与混合性生长激素细胞腺瘤泌乳素细胞腺瘤(1011,1820}。单形细胞群中多形性和存在异质型分泌颗粒，将泌乳素生长激素细胞腺瘤与显示两细胞群超微结构特征的混合型生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤区分开来(1820)。

有导致生长激素超量的临床和/或生化证据的多激素腺瘤是罕见的。产生GH的多激素腺瘤通常属于这一类，但嗜酸性干细胞腺瘤和多激素PIT1阳性垂体腺瘤(以前称为静默亚型3腺瘤)也可表现出肢端肥大症的体征和症状。

产生生长激素的多激素性腺瘤主要由DGSAs组成，伴有促甲状腺激素细胞和泌乳素细胞分化。注意到PIT1、GH和α亚基阳性，以及垂体肿瘤TSH - β、PRL、雌激素受体和低分子细胞角蛋白(核周)的多变阳性{1820}。其超微结构特征是各种PIT1谱系腺垂体细胞的超微结构特征。

生长激素细胞腺瘤的药物作用 在一些用生长抑素类似物治疗的肿瘤中，溶酶体数量增加、分泌颗粒增大、肿瘤细胞凋亡增加和间质纤维化均有不同表现(813,957,1442)。关于卡麦角林、培维索孟和替莫唑胺治疗效果的数据很少。

遗传易感性

垂体腺瘤通常是散发的，但它们也可能由于遗传倾向而发生，或作为综合征疾病的一部分，或作为孤立的垂体疾病(见表1.03,p.17)。在家族性孤立性垂体腺瘤的大型队列患者中，发现最常见的诊断是肢端肥大症{1137}。肢端肥大症也是年轻(发病时<30岁)患有非综合征性垂体腺瘤患者中最常见的诊断，可确定有 遗传易感性(1137）。综合征患者包括儿童起病的垂体巨人症和成人起病的肢端肥大症。

多发性内分泌肿瘤1型和多发性内分泌肿瘤4型

在较早的研究中，生长激素细胞腺瘤被发现是MEN1第二常见的垂体表现(发生在25%的患者中)(2746），但最近的研究包括定期筛查的患者，显示无功能腺瘤较为常见(631,1023）。在MEN4中，一些成人或儿童发病的肢端肥大症患者已被报道。

SDH相关家族性副神经节瘤综合征

与SDH相关的垂体腺瘤是罕见的(663,3019,3020）。它们表现为具有特征性胞浆内空泡的大腺瘤(663）。肢端肥大症患者占所有已描述患者的27%(2040)。

Carney复合征

高达80%的Carney复合征患者有异常的GH、PRL和IGF1水平，约10%的患者有症状性肢端肥大症(2396}。患者发病的平均年龄是36岁，但一些儿童发病的病例已被描述。组织学表现为生长激素细胞和泌乳素生长激素细胞增生或单个或多个腺瘤。

McCune-Albright综合征

由于该病的嵌合体性质，MAS（McCune-Albright综合征）的临床表现是多变的。垂体受到影响，导致20-30%的患者中生长激素超量(2396}，80%的患者中伴有高泌乳素血症。肢端肥大症患者发病的平均年龄为24.4岁(范围:3-64岁)。大腺瘤占大多数患者，但微腺瘤和增生也有报道。免疫染色通常显示混合性生长激素细胞和泌乳素细胞腺垂体增生，但纯生长激素细胞和多激素样本也有描述。

神经纤维瘤病1型

神经纤维瘤病1型可导致视神经胶质瘤伴生长激素（GH）分泌超量或可能分泌GHRH。

家族性孤立性垂体腺瘤

20%的家族孤立性垂体腺瘤与种系AIP突变相关。在大多数患者中，患者发病年龄在二十或三十岁左右，很少有患者在10岁之前出现(1137）。很大一部分患者患有巨人症，这在男性中较为常见。AIP突变的患者最常发生生长激素细胞腺瘤。混合型生长激素细胞腺瘤泌乳素细胞腺瘤也很常见，纯乳泌乳素细胞腺瘤和多激素腺瘤也很常见。临床上无功能垂体腺瘤常为GH和/或PRL染色，但促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促甲状腺激素细胞腺瘤和促性腺激素细胞腺瘤罕见{193,1137}。有种系或体细胞GPR101微复制的患者在5岁前出现垂体腺瘤或垂体增生(25%的患者)。大多数患者有高泌乳素血症(2348)。组织学特征包括混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤，而不是泌乳素生长激素细胞腺瘤(196）。生长激素或IGF1分泌失控与高致死致残率相关。手术是生长激素细胞腺瘤的一线治疗选择(2005};然而，并不是所有侵袭性大腺瘤都能被治愈，尤其是那些与海绵窦侵袭有关的患者。风险分层通常基于包括组织学亚型在内的一系列参数。

X连锁肢端肥大巨人症综合征

有种系或体细胞GPR101微复制的患者在5岁前出现垂体腺瘤或垂体增生(25%的患者)(2808）。大多数患者为高泌乳素血症(2348)。组织学特征包括混合性生长激素细胞泌乳素细胞腺瘤，而不是泌乳素生长激素细胞腺瘤(196）。

预后及预测因素

生长激素或IGF1分泌失控与高致死致残率相关。手术是生长激素细胞腺瘤的一线治疗选择(2005）;然而，并不是所有侵袭性大腺瘤都能被治愈，尤其是那些与海绵窦侵袭有关的患者。风险分层通常基于多种参数的组合，包括组织学亚型和肿瘤侵袭性，以及肿瘤的生物标志物概况，包括Ki-67增殖性指数(1011,1823,1824）。生长激素细胞腺瘤的详细组织病理学分类具有临床意义:SGSA对生长抑素拮抗剂反应较弱，可能需要用生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）进行治疗(1011,1823）。在这种情况下，免疫组化检测生长抑素受体可能是治疗反应的有用预测指标。

ICD-O code          8272/0

泌乳素细胞腺瘤

定义

泌乳素细胞腺瘤（Lactotroph adenoma）是一种垂体腺瘤，主要表达泌乳素(PRL)，起源于PIT1谱系垂体腺细胞。这些肿瘤被分为三种不同的组织学亚型:稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤 （sparsely granulated lactotroph adenoma，SGLA)，致密颗粒性泌乳素细胞腺瘤(densely granulated lactotroph adenoma ，DGLA)，和嗜酸干细胞腺瘤(acidophil stem cell adenoma，ASCA)。

ICD-O code 8271/0

同义词

PRL-producing adenoma; PAL-secreting   adenoma;  prolactinoma;  lactotrope   adenoma;  lactotroph cell adenoma

流行病学

图1.14泌乳素细胞腺瘤。A.25岁女性，继发性闭经18个月，血清泌乳素水平100 g/L，冠状位T1加权MRI显示右侧小的泌乳素细胞微腺瘤。B.50岁男性，严重头痛和勃起功能障碍,钆剂增强后冠状位T1加权MRI ;血清泌乳素2500 mg/L。

泌乳素细胞腺瘤是最常见的垂体腺瘤，在尸检和流行病研究系列中约占所有垂体腺瘤的30-50%{604,1468,1820,2788)。SGLA垂是最常见的亚型{1820,1823)。但由于成功的药物治疗，手术组中的发病率很低。泌乳素细胞腺瘤以女性为主，常发生于成人，21 -40岁患者发病率最高。这些肿瘤在女性中大多很小，但在男性中往往表现为侵袭性大腺瘤或巨腺瘤(>4厘米)(656,657)。巨大腺瘤占所有泌乳素细胞腺瘤的2-3% (1656,2811)。泌乳素细胞腺瘤也是儿童和青少年最常见的垂体腺瘤，发生率分别为41.5%和52%(1499,1640,2121)。大多数垂体癌是泌乳素细胞垂体癌。

病因

在人类中尚不清楚泌乳素细胞腺瘤的病因和发病机制。雌激素可能在实验性泌乳素细胞腺瘤的发生和妊娠期间发挥作用。

位置

泌乳素细胞微腺瘤位于垂体前叶的外侧和后部。有些肿瘤科发生在异位部位。异位出现涉及蝶窦和咽旁区（the sphenoidal sinus and parapharyngeal region）(537,1356,1654,2245,2529}，斜坡，中鼻道，颞骨，下丘脑和第三脑室（clivus, middle nasal meatus, temporal bone, hypothalamus, and third ventricle）（174,1401,1627,1761,2245)。以及鞍旁和鞍上隔室，也有过报道(731,1159)。

临床特征

泌乳素细胞腺瘤是生殖和性功能障碍的常见原因，其临床表现因性别而异(217,2006,2811)。血清PRL水平与肿瘤大小大致对应(1696,2006)。男性治疗前血清PRL水平高于女性，至少部分原因是这些肿瘤在男性中通常较大(1696,2006)。直径<10毫米的泌乳素细胞腺瘤通常归为微腺瘤。泌乳素细胞微腺瘤患者血清PRL水平一般为100- 250 ng/ml。女性通常出现在较年轻的年龄，并倾向于有微腺瘤，而基本上（substantially ）男性的瘤体较大(656,1696,3015)。PRL水平超过正常上限(女性25 ng/ml，男性20 ng/ml)，高达100 ng/ml(很少见可高达245 ng/ml)可能是药物或其他原因造成的。血清PRL水平>250 ng/ml通常提示泌乳素细胞大腺瘤。巨大的泌乳素细胞腺瘤(>4 cm)容易导致PRL水平>1000ng /ml(1633,1719)。女性泌乳素细胞腺瘤最常见的症状是溢乳、排卵障碍和/或闭经。在年轻时，患有泌乳细胞腺瘤的女性因为容易检测到溢乳和闭经的症状，往往患有的是微腺瘤，一般情况下，即使未经治疗，这些腺瘤也很少生长。

在男性，泌乳素细胞腺瘤不常见；80%的男性泌乳素细胞腺瘤为大腺瘤，可表现出视野异常、垂体功能低下和性功能障碍等肿块占位效应等症状(656,657)。约45%的泌乳素细胞大腺瘤患者出现视野缺损，约35%有垂体功能减退（1314);溢乳症是罕见的。在男性，泌乳素细胞腺瘤症状，如勃起功能障碍和性欲下降，可能更微妙，导致延迟治疗。年青人的泌乳素细胞腺瘤常引起原发性闭经和青春期延迟。大约60-80%的儿童泌乳素细胞腺瘤表现为大腺瘤并有肿块占位效应症状(921,1208,1402,1640,2394)。与DGLAs和SGLAs不同，ASCAs通常表现为高泌乳素血症伴轻度升高的血清生长激素和IGF1(1165,1618)。ASCA表现有高泌乳素血症，有时伴有轻度肢端肥大症(1165,1 - 18）。

图1.15 泌乳素细胞谱系特异性特征。无论分泌表型和组织学亚型如何，所有泌乳素细胞腺瘤的核转录因子PIT1 (A)和雌激素受体(B)均呈阳性。

影像

微腺瘤，具有微妙的影像学异常，常见于女性。高分辨率MRI显示大多数高泌乳素血症患者有小肿瘤。在钆剂前冠状位T1加权MRI上，与周围垂体相比，泌乳素细胞微腺瘤一般呈低信号;注射钆剂后，虽然强化出现较晚，但早期表现为缺乏强化。大腺瘤往往有出血特征，表现为向鞍上延伸，并向下侵袭鼻窦和邻近结构。大腺瘤通常表现为稳健的对比强化（robust contrast enhancement）。微钙化（microcalcification）常见于泌乳素细胞腺瘤。

大体

微腺瘤为膨胀性压迫性病变;它们通常可以通过柔软的粘稠度和红褐色的外观与正常的前叶区分，并带有假包膜。有些肿瘤呈硬质地灰白色，含有丰富的淀粉样基质。有些肿瘤具有显微侵袭模式。大腺瘤通常广泛侵袭邻近组织。纤维化、囊性改变和钙化可能出现在大腺瘤中，也可能出现在先前治疗过的肿瘤中(2737)。

显微镜

泌乳素细胞腺瘤分为三个与临床相关的组织学亚型:SGLA、DGLA和ASCA。

稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤(SGLA)是由嫌色性肿瘤细胞组成，其过碘酸希夫反应(PAS)呈阴性（a negative periodic acid-Schiffreaction）。这些肿瘤表现出各种各样的生长模式，包括弥漫性、实性、小梁性、乳头状和伪乳头状结构（diffuse, solid, trabecular, papillary, and pseudopapillary architecture.）。也可以看到细胞膜不清晰的拉长细胞。细胞或核的多形性通常不常见。偶有出现沙粒体。间质纤维化或内分泌型淀粉样蛋白，由刚果红染色，偏振光下呈苹果绿双折射(2060,2638,2645)。人垂体前叶的非肿瘤泌乳素细胞是稀疏颗粒性细胞，PRL表现为典型的核周高尔基型染色。这种染色模式是将SGLAs与其他泌乳素细胞腺瘤(即DGLAs和ASCAs)区别开来的重要特征(99,1011,1820,1823}。肿瘤细胞的PIT1和雌激素受体(ER)也呈阳性(99,1011,1820,1823}。Ki-67增殖指数通常较低，但在先前治疗过的SGLAs和一些进袭性肿瘤中，由于反弹效应，Ki-67增殖指数可能较高。超微结构上，肿瘤细胞核大，核仁突出，高尔基复合体发育良好，粗糙的内质网形成同心螺旋，分泌颗粒稀疏，直径150- 300nm。所有泌乳素细胞腺瘤的标志是错位的胞吐(即分泌颗粒沿细胞外侧表面挤出)(94）。

致密颗粒型泌乳素细胞腺瘤(DGLA)胞浆嗜伊红性至嗜酸性。DGLAs在整个细胞质中表现出强烈且弥漫的PRL表达(99,1011,1820,1823），并共同表达PIT1和ER。超微结构上，肿瘤细胞粗面内质网含量较低，分泌颗粒丰富，大达700nm。在这种类型的肿瘤中可以看到错位的胞吐。DGLA是一种罕见的进袭性泌乳素细胞腺瘤亚型（199,1011,1820,1823）。

嗜酸性干细胞腺瘤(ASCA)由具有可变嗜酸细胞特征的肿瘤细胞组成，由于细胞质嗜酸性粒细胞增多，伴随着清晰的液泡，反映了细胞质中异常(通常是扩张的)线粒体的积累(99,1820）。肿瘤表现为间质纤维化和核多形性(99,315,1011,2684）。ASCA表现为高泌乳素血症，有时伴有轻度肢端肥大症(1165,1 - 18}。它们表达PRL(通常表现为DGLAs中的弥漫性细胞质染色)、生长激素(多变)、PIT1和ER{1820}。偶有纤维小体可通过低分子细胞角蛋白免疫染色来识别{1011,1820,1823}。在超微结构上，这些肿瘤的特征是出现了数量多的扩张或巨大的线粒体，嵴缺失{1165}。

多巴胺激动剂的形态效应。使用多巴胺激动剂，如溴隐汀和卡麦角林，通常会导致血清PRL迅速下降，随之而来的是显著的形态学变化。细胞明显变小，胞浆收缩，N:C（核浆）比增加。核深染。在长期治疗的患者中，广泛的血管周围纤维化和间质纤维化是常见的。单细胞坏死罕见。在某些情况下，PRL免疫反应性降低，只有部分细胞保持免疫阳性。超微结构上，粗面内质网和高尔基复合体的体积明显减少。在某些情况下，确定了一个可变响应。垂体肿瘤血管周围纤维化和先前出血的证据是常见的（2638)。形态学上，有治疗效果的泌乳素细胞腺瘤可能被误认为淋巴瘤、浆细胞瘤或其他小圆细胞瘤。PRL、PIT1和ER的表达可以区分这些肿瘤。停用药物后，形态学改变通常可迅速逆转。分散的细胞有时会继续表现出持续的影响（2638)。

遗传学概貌

与其他垂体腺瘤亚型一样，泌乳素细胞腺瘤表现有生长调节分子及其受体、细胞内信号转导蛋白和细胞周期调节分子的异常表达。垂体肿瘤的发生与多种病因有关{98,99,810)。关于COKN2A、RB1、OAPK1、GAOO45G、THBS1(也称为TSP1)、RASSF1A、FGFR2、MGMT、CASPB、TP73和p14的表观遗传改变也在泌乳素细胞腺瘤/591、2133}中被描述过，但大多数这些改变并不特定于泌乳素细胞腺瘤（2133)。基因表达改变是不常见的，但已描述有异常的microRNAs和体细胞突变。2例进袭性泌乳素细胞腺瘤和3例垂体癌报告有11号染色体的缺失（2986)。一些散发的泌乳素细胞大腺瘤也被报道与体细胞SOHA突变和SOHO位点杂合性缺失有关(1979)。

遗传易感性

少数垂体腺瘤与家族易感性有关。大约5%的垂体腺瘤具有与多发性内分泌瘤1型(MEN1)或4型(MEN4)（1591,2745, 2813)、McCune-Albright综合征、家族性孤立性垂体腺瘤(1137,2868}、GPR101微重复相关x -连锁肢端肥大巨人综合征(196）、SDH相关家族性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤综合征（1663)。或卡尼复合征(347,603,605,2027)相关的遗传倾向。家族性泌乳素细胞垂体腺瘤最常与MEN1相关(655,1747,2027,2865）。根据研究的不同，MEN1中垂体腺瘤的患病率为20-60%{655,1640)。垂体腺瘤患者发病的平均年龄为38±15岁，罕见于中老年儿童;5年。约70%表达PRL的垂体腺瘤与MEN1相关，表现为孤立的或多中心(solitary or multicentric )泌乳素细胞腺瘤（2027,2813）。其他的则被证明是多激素性的（plurihormonal）(2813)。

预后及预测因素

用多巴胺激动剂进行药物治疗是泌乳素细胞腺瘤的首选治疗方法。卡麦角林是治疗泌乳素细胞腺瘤的主要药物，可使80%的泌乳素细胞微腺瘤患者和75-95%的泌乳素细胞大腺瘤患者达到正常泌乳素血症（Cabergoline is the main agent used for treating lactotroph adenomas, achieving normoprolactinaemia in  >   80% of patients with lactotroph microadenomas and in 75-95% of those with   lactotroph macroadenomas.）。侵袭性大腺瘤对药物治疗有耐药性或对药物不耐受的患者可能需要经蝶窦手术{2588)。典型的泌乳素细胞腺瘤与ASCA的区别具有临床意义，因为ASCA往往更具进袭性{99,1011,1820,1823}。对于手术和常规药物治疗失效的复发的进袭性和侵袭性肿瘤，可以考虑放疗或(少数用)替莫唑胺治疗。

促甲状腺激素细胞腺瘤

定义

促甲状腺激素细胞腺瘤主要表达TSH，起源于PIT1谱系腺垂体细胞。

ICD-O code 8272/0

同义词

TSH-producing adenoma; thyrotropin secreting adenoma; thyrotrope adenoma

流行病学

促甲状腺素细胞腺瘤是罕见的肿瘤，占所有垂体腺瘤的2%（191,192,3038）。

病因

与其他类型的垂体腺瘤一样，除了少数垂体腺瘤或增生发生在甲状腺功能减退患者（237,1592,3042)和多发性内分泌瘤1型家族患者（114,555）外，大多数甲状腺腺瘤的病因仍有待确定。

位置

大多数病灶位于蝶鞍（191,192,3038)。已报道少数病例在鼻咽部异位促甲状腺素细胞腺瘤(2611）。

图1.20促甲状腺素细胞腺瘤。这些腺瘤多为大腺瘤，常具侵袭性。

临床特征

促甲状腺素细胞腺瘤是甲亢的罕见病因。最近发展的超灵敏TSH免疫测定法促进了该病的诊断。未能认识到这种肿瘤的存在可能导致戏剧性的后果，如不适当的甲状腺消融术可能导致垂体体积进一步扩大。诊断的基础是存在临床和生化甲状腺功能亢进(游离甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸水平升高)正常或高的血清TSH。除非有证据表明TSH试验受到干扰，否则主要的鉴别诊断是甲状腺激素抵抗综合征（ the syndrome of thyroid hormone resistance）。促甲状腺激素细胞腺瘤中，α亚基与TSH的比值升高，而TSH对TRH几乎没有反应。

大体

肿瘤多为大腺瘤伴鞍外扩展和海绵窦侵袭（12928,3038)。临床无功能(静默性)促甲状腺素细胞腺瘤的平均肿瘤大小已被发现明显大于临床有功能的促甲状腺素细胞腺瘤(P<0.05)。33%的静默性促甲状腺素细胞腺瘤和20%的功能性促甲状腺素细胞腺瘤有侵袭性。在Saeger等人发表的一系列文章中(2370}，所有促甲状腺素细胞腺瘤均为侵袭性大腺瘤，而非微腺瘤，也得到了认可。

显微镜

形态学特征包括嫌色性多边形或短梭形肿瘤细胞，细胞核多形性，通常呈弥漫性排列，呈球状或螺旋状，胞浆突起相互缠绕。常注意到基质纤维化和钙化。在一个腺瘤中，TSH -β免疫阳性的细胞数量是高度多变的(2928)。免疫组化结果显示肿瘤细胞TSH- β和α亚基均呈阳性，提示肿瘤细胞产生和分泌完整的TSH。促甲状腺激素细胞腺瘤常(84%)表达生长激素和泌乳素，无临床表现（1139）。PIT1和GATA2在这些腺瘤中均有表达。在大多数情况下，Ki-67增殖指数为<3% 13038}。在大多数情况下，肿瘤细胞对SSTR2呈强阳性。已在绝大多数促甲状腺激素细胞腺瘤中发现膜性SSTR2A和SSTR5免疫反应性(2928)。

遗传概况

在一系列散发性肿瘤中，（1114）描述了11q13杂合子缺失和MEN1基因失活突变。

遗传易感性

在极少数情况下，促甲状腺激素细胞腺瘤是多发性内分泌瘤1型的组成部分(1934)。

预后及预测因素

一项研究(2928)发现Ki-67增殖指数与侵袭性和肿瘤大小有关，但在其他研究(1620,1391)中与肿瘤大小或复发无关。通过经蝶窦手术，84%的患者（100%的微腺瘤，81%的大腺瘤，38%的海绵窦侵袭患者）实现了完全切除和内分泌缓解。在研究的8个Knosp 4级肿瘤中，没有一个可以通过完全切除达到内分泌缓解。手术效果差可能与肿瘤纤维化、海绵窦侵袭或肿瘤较大有关。药物治疗。绝大多数患者对生长抑素类似物如奥曲肽或兰瑞肽的药物治疗非常敏感，这些药物可有效减少TSH的分泌;90%的患者，游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸水平正常化，恢复正常的甲状腺状态（1189,190,192）。

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤

定义

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是一种垂体腺瘤，表达ACTH和其他阿黑色素原衍生肽，起源于TPIT谱系腺垂体细胞。这些肿瘤在组织学上分为三种亚型:致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和Crooke细胞腺瘤。

ICD-O code 8272/0

同义词

ACTH-producing adenoma; ACTHsecreting adenoma; corticotropinoma; corticotropic adenoma; corticotrope   adenoma

流行病学

库欣综合征是糖皮质激素超量活跃所产生的一系列症状和体征（1983)。如果该综合征继发于促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(或促肾上腺皮质激素增生，尽管这种情况非常罕见)，则称为库欣病（1707,1983)。库欣病的年发病率为每100万人3-10例(2801)。这个数字很可能被低估了，因为许多轻度亚临床库欣病的患者可能没有被诊断出来。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤约占所有垂体腺瘤的15%（1820)。发病高峰为30- 50岁。在青春期前患者中男性占优势，而在成年患者中女性占优势（1708,2652,2653）。在儿科人群中，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤约占年龄<11岁儿童垂体腺瘤的55%(1499)；占年龄<5岁的库欣综合征患儿的75%（2653}。最常见的组织学亚型为致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤{1820}。

病因

图1.22库欣病。大多数垂体依赖性库欣综合征(即库欣病)患者表现为致密颗粒性腺瘤(DGCA)， MRI通常确定为微腺瘤。B大多数稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和Crooke细胞腺瘤以及几乎所有静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(与DGCA不同)表现为侵袭性大腺瘤。海绵窦侵袭是静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的常见特征。

遗传和表观遗传因素、激素刺激、生长因子及其受体有助于促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的发生(另见遗传概况)。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤显示刺激CRH和抗利尿激素(ADH)受体表达正常，糖皮质激素受体表达正常，ACTH反馈受体表达轻微减弱，不常见突变；11- β -脱氢酶同工酶1和2的比例发生改变，导致皮质醇反馈紊乱，但这并不特定于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。细胞周期蛋白、周期依赖性激酶及其调控因子的表达发生改变;促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的特异性改变明显减少。p27表达和cyclin E表达增加，反馈转录因子SMARCA4(也称为BRG1)和HOAC2{2531也有变化。与其他垂体肿瘤一样，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤显示基于Pl3K/ mTOR和MAPK 的促增殖信号通路活性增加（l730,3018）。据报道，促肾上腺皮质激素细胞增生是库欣病的一个原因，尽管有些人怀疑它的存在（2015）。促肾上腺皮质激素细胞增生是一种极其罕见的疾病，通常以弥漫性促肾上腺皮质激素细胞增生为特征，这是由于异位CRH分泌肿瘤(神经节细胞瘤、神经内分泌癌或副神经节瘤)（l183,691, 875,1822,2034,2442）或未治疗的Addison病(也称为原发性肾上腺功能不全和低皮质醇症)（l823,1822,2994）所致。有证据表明，在长期未治疗的Addison病和神经节细胞瘤长时间刺激异位CRH的情况下，有一个促肾上腺皮质激素细胞增生-瘤变的进展序列。

位置

大多数促肾上腺皮质激素细胞腺瘤位于垂体腺；然而，也有报道异位出现在鼻腔、蝶窦、海绵窦、眼眶、斜坡和鞍上区（1055,1271,2501,2509)。

临床特征

临床症状和体征

大多数促肾上腺皮质激素细胞腺瘤具有生物化学功能；然而，20%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤缺乏ACTH和皮质醇超量的临床和生化证据{35，554,1011,1162,2449)。这些肿瘤被称为静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，常以意外偶发瘤，或当肿瘤引起神经系统症状或眼科症状，包括急性出血性坏死导致卒中而被发现{33,1011,1671,1820}时。不行全面的内分泌检查对库欣病的诊断会非常困难。许多症状和体征，如胰岛素抵抗和糖尿病，抑郁，肥胖，高血压在一般人群中很常见，而库欣病则相对罕见。在儿童中，体重增加伴随生长失败，部分原因是生长激素释放受到抑制，这是一种特征。使诊断进一步复杂化的是，还有一些假性库欣状态(即病态肥胖、抑郁、焦虑、酗酒、怀孕和某些药物作用)也与不同程度的皮质醇增多症相关，类似库欣综合征（1707,1820,1983)。严重的库欣病和Nelson综合征(双侧肾上腺切除术后皮质激素腺瘤迅速增大伴色素沉着和肌无力)可能因阿黑色素原衍生肽（proopiomelanocortinderived peptides）产生过多而引起色素沉着。

诊断检测

主要的诊断检测依赖于库欣综合征中皮质醇释放的自主性质，并基于正常反馈的失败和昼夜节律性的丧失。如果该疾病是ACTH依赖性的，这通常是由于垂体依赖性库欣综合征(即库欣病)，其诊断可能需要通过双侧下岩窦取样进行确认。

成像

大多数与库欣病相关的垂体病变为单发的乳腺腺瘤;5-10%为大腺瘤（3006)。理想的诊断条件是双侧岩下窦采血显示中枢性来源，同时配合MRI扫描。即使有垂体依赖性库欣综合征的临床和生化证据，病灶定位失败也并不罕见；例如，根据内分泌检查诊断的库欣病约10%的患者在MRI上没有可见的垂体肿块，即使是高分辨率的3T MRI （3038A)。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤多表现为侵袭海绵窦的大腺瘤（35,554,1242,3040)。

大体

与其他垂体腺瘤一样，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤柔软，呈白色至灰红色。

显微镜

库欣病的组织病理学相关因素包括促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和垂体癌。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤具有嗜碱性表现，过碘酸-希夫(PAS)反应呈阳性（1011,1820)。不论分泌表型和组织学亚型如何，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤TPIT、NeuroD1、和低分子细胞角蛋白(CAM5.2)呈弥漫性阳性（1011,1820,1823)。

致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤由嗜碱性PAS阳性细胞组成，ACTH呈弥漫性强阳性，与超微结构水平上所见的有丰富的分泌颗粒相一致（1011,1820,1823）。

稀疏颗粒状的促皮质激素腺瘤由淡嗜碱性或嫌色性PAS阳性细胞组成，ACTH呈弱或斑片状阳性，与超微结构上可见的少量小分泌颗粒一致

{1011,1820,1823,2007}。

Crooke细胞腺瘤是由具有Crooke透明变的肿瘤细胞组成的。环状细胞角蛋白表达是典型的这些肿瘤{1011,1820,1823};ACTH的表达脱位到细胞外围和核近区。超微结构上，中间纤维呈环状排列。

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(即临床无功能肿瘤)分为两种亚型:1型(致密颗粒性瘤)和2型(稀疏颗粒性瘤){35,1820,2449}。与1型肿瘤相比，2型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤具有较高表达的细胞侵袭、迁移和增殖的生物标志物，包括FGFR4、MMP1和CD29(也称为整合素β -1){1826}。罕见的是，少数腺瘤不表达ACTH而表达TPIT{2007}。

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的增殖活性是多变的。p27表达减少在这些肿瘤中很常见{600,1430,1637,2500}。与功能形肿瘤不同的是，据报道，在静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中，galectin 3表达较弱或无表达(2758}。另一项研究证实了galectin 3在进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中的表达{2291}。

促肾上腺皮质激素欣病腺瘤是库欣病的主要病因；只能在发生转移或脑脊液扩散时作出极其罕见的垂体癌诊断。垂体腺瘤的肿瘤是孤立的病变；然而，有些是双腺瘤的组成部分(808,188,1810}，其他的混杂神经节细胞瘤{2210,2371}或肾上腺皮质脉络膜瘤（adrenal cortical choristoma）(49,538,1828})。

评估周围垂体前叶在临床上是重要的，以确定促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的Crooke透明样变。这种形态变化反映了下丘脑-垂体-肾上腺轴的皮质醇增多症，在假性库欣状态或静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者中未见(1011,1820,1823}。

因为ACTH的表达也可以在其他鞍区肿瘤中看到，包括副神经节瘤和转移性神经内分泌肿瘤，TPIT阳性被用来确认促肾上腺皮质激素细胞的来源，并且在转移性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的诊断中也很关键。

遗传概况

许多体细胞异常已被描述为垂体肿瘤(730,2500)，但很少是特异性的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。最近的研究强调了EGFR信号通路在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤发病机制中的作用，发现约40-60%的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中USPS基因聚集的激活体细胞突变(1698,2150,2271}。USPS突变导致阿黑素素原mRNA水平升高和EGFR表达升高(1698,2150,2271,2753}。基因型-表型相关性表明，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中不存在USPS突变，大多数USPS突变肿瘤表现为小的功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，与野生型肿瘤相比，患者年龄更小(1698,2150}。最近的一项研究表明USP8驱动的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤也有较高的SSTR5和MGM1的表达水平，且高于未携带USPB突变的（1111）。因此，USP8突变状态可以预测对帕瑞肽的反应性{1111}。PRKCD静默导致EGFR表达增加。最近，PRKCD被发现可以抑制促肾上腺皮质激素欣病腺瘤的生长{953)。miR-26a和PRKCD已被证明在促肾上腺皮质激素欣病腺瘤的细胞周期控制中发挥重要作用{954)

遗传易感性

仅有极少数库欣病发生于家族孤立性垂体腺瘤{2660}、多发性内分泌瘤1型(MEN1){2566}或多发性内分泌瘤4型(CDKN1B){3018}。已有2例结节性硬化症(TSC1/2)的患者报道{1952,2777}，1例多发性内分泌瘤2型患者报道{1962}。到目前为止，库欣病没有USPB, PRKAR1A或GNAS种系突变的报道{730,2753,3018}。垂体母细胞瘤是婴儿起病库欣病的罕见病因中已描述有种系DICER1突变{626,2376,2447,2450)。

预后及预测因素

持久性库欣病是致命的{2182}。手术治疗是微腺瘤的首选治疗方法，通常可以治愈。对于某些肿瘤，特别是大腺瘤，手术后的治愈率较低。静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和Crooke细胞腺瘤在临床上表现更具进袭性的行为{2449,3030)。据报道，MGMT表达低或无表达的临进袭性促肾上腺皮质激素腺瘤对替莫唑胺治疗有效{88,2393}。双侧肾上腺切除术时预防性放射治疗可减少Nelson综合征的发生率，但这在大多数中心已不再是常规治疗。

促性腺激素细胞腺瘤

定义

促性腺激素细胞腺瘤起源于SF1谱系腺垂体细胞，产生FSH-β， LH - β和/或α亚基。诊断促性腺激素细胞腺瘤最相关的标准是免疫组化结果。

ICD-O code 8272/0

同义词

Gonadotropin-producing adenoma；gonadotropin-secreting adenoma； gonadotroph cell adenoma；gonadotrope   adenoma；gonadotropinoma

流行病学

促性腺激素细胞腺瘤的发病率和患病率难以估计，依赖于监测方法。在手术切除的垂体腺瘤的病理研究中，25-29%被诊断为临床无功能腺瘤(2370,2914），43-64%被分类为促性腺激素细胞腺瘤(2007,2370,3040）。促性腺激素细胞腺瘤常发生于中老年人，男性略多见，年龄<25岁的个人罕见(3043)。促性腺激素细胞垂体癌是例外(188,2328)。

病因

一般认为促性腺激素细胞腺瘤是自发产生的。一些病例报告表明，一些促性腺激素细胞腺瘤可能继发于长期原发性性腺功能减退症(1465,1980)。

位置

促性腺激素细胞腺瘤通常表现为大腺瘤。常表现为鞍上和向鞍旁伸展，伴有海绵窦侵袭，或伴有鞍上部分多分叶状结构。

临床特征

图1.28促性腺激素细胞腺瘤。这些肿瘤通常是无功能腺瘤，因此常被发现为大腺瘤。大多数为非侵袭性(A)，但也有一些为侵袭性巨大腺瘤(8)，如图冠状位T1加权增强MRI所示。

大多数促性腺腺瘤临床无功能，具有正常的青春期发育和生育史。肿瘤通常是由于与肿块号占位效应相关的症状，如视觉障碍、头痛和垂体功能低下而引起内科关注。大多数男性患者存在性欲减退和/或阳痿，并出现不同程度的其他垂体前叶激素缺乏。在绝经前妇女中，许多患者出现月经紊乱和/或乳流，而在绝经后妇女中，最常见的临床表现与包块效应有关。在罕见病例中，脑垂体卒中可作为表现症状。然而，随着CT和MRI检查的广泛应用，发现促性腺激素细胞腺瘤为垂体偶发瘤的患者越来越多(797)。血清黄体生成素（LH）和卵泡刺激素(FSH)水平通常不会因临床无功能腺瘤而升高。常见轻度高泌乳素血症(通常<100 ng/ml)。

Ntali等(2031)回顾了临床功能促性腺激素细胞腺瘤的临床特征，发现大多数患者为大腺瘤，构成了一种罕见的临床实体，具有独特的表现(主要是绝经前女性和青春期女孩的月经不规则和卵巢过度刺激综合征，男性的睾丸增大，儿童的同性性早熟)。有临床功能的促性腺激素细胞腺瘤的绝经前妇女表现为FSH水平正常或升高，LH水平抑制，雌二醇水平升高，泌乳素浓度异常，卵巢过度刺激综合征的证据;在男性中，异常FSH浓度可能与睾丸增大有关。在儿童中，这些肿瘤可能导致性早熟(2031)。在MRI上，大多数促性腺激素腺瘤可以被确定为非侵袭性的，伴鞍上或鞍下肿瘤扩展。巨大腺瘤和明显的海绵窦侵袭比其他静默性腺瘤更不常见{2008}。

手术是促性腺激素细胞腺瘤的主要治疗方法。对于较大的术后残留或再生长的患者，可能需要术后放疗；药物治疗对促性腺激素腺瘤的价值似乎有限，但有时可能有效{426,1038}。

图1.29功能性促性腺激素细胞腺瘤。经阴道超声检查示患卵巢过度刺激综合征的32岁女性右侧卵巢肿大且多囊。

大体

促性腺激素细胞腺瘤通常很大，伴鞍上或鞍下伸展，鞍区增大或破坏。它们是血管化良好、柔软、棕褐色至深棕色的肿瘤。它们很少表现为囊性腺瘤，通常包含坏死或出血区域。有些对周围组织有侵袭性。

显微镜

光镜显示促性腺激素细胞腺瘤是嫌色性的，并给出阴性的过碘酸-希夫(PAS)反应，尽管其可能有微弱的，最低限度的细胞质PAS阳性。可见多变的嗜酸细胞改变。独特的血管周围乳头状排列是促性腺激素细胞腺瘤一贯和突出的组织学特征，但也可见弥漫性和窦状排列。肿瘤细胞小到中等大小，呈多边形。它们表现出明显的极性，假花蕊形成区域的细胞突起拉长，提示促性腺激素细胞分化(1439)。细胞核多形性不明显，有丝分裂罕见。

FSH - β，LH - β或α亚基的弥漫性和强免疫阳性是罕见的。相反，大多数腺瘤对一种或多种促性腺激素细胞亚基免疫阳性。免疫阳性细胞的类型和比例因腺瘤的不同而不同，且同一肿瘤内的不同区域也不同。这些变化反映了细胞的异质性，也可能是由于固定的、抗体特异性、抗原检索或信号放大技术{2411}或免疫组织化学方法(自动化平台、手工技术等)的差异所致。由于这些技术问题，绝大多数被诊断为零细胞腺瘤或免疫阴性腺瘤的肿瘤实际上是促性腺激素细胞腺瘤{1439)。在一个系列中，使用自动化方法(426,2411}后，免疫阴性肿瘤的比例从10%下降到1%。

最常见的免疫组化类型是FSH- β型或FSH - β / α亚基型;LH型是最不常见的。在绝大多数肿瘤中，免疫阳性细胞分散在肿瘤片段中，但往往聚集在一起;有些片段可能是完全免疫阴性的。高比例的免疫阳性细胞可被观察到，特别是在临床功能性促性腺激素细胞腺瘤。在极性细胞的细胞质过程中，免疫反应性强，分泌颗粒的积累是显著的，而在非极性细胞中，颗粒是弥漫性的。然而，从实际的角度来看，在诊断临床无功能腺瘤为促性腺激素细胞腺瘤时{3041}，通常没有必要考虑单个肿瘤内的这种免疫组化异质性。最近，有报道称SF1转录因子可能在激素阴性肿瘤中起补充作用{2007}。

促性腺激素细胞腺瘤对突触素、嗜铬粒蛋白A、抑制素和激活素也呈免疫阳性。它们也表达SSTR2和SSTR5{496, 2238}。

基因概况

散发性临床无功能性腺激素细胞腺瘤的全外显子组测序研究表明，体细胞突变率低于其他肿瘤类型的。除反复发生的体细胞突变外，遗传事件(如表观遗传变化和拷贝数变化)可能是大多数促性腺激素细胞腺瘤发病的原因{1973}。细胞增殖可能是由增殖性PTTG1、抗增殖细胞特异性FOXL2和clusterin之间的相互作用控制的(478,738)。研究发现，染色体14q32上DLK1-MEG3位点的静默在人类无功能腺瘤的发展中起着重要作用（其中包括促性腺激素细胞腺瘤)。该位点（locus）的肿瘤抑制功能至少部分归因于该位点内若干基因的抗增殖功能，包括MEG3和MIR134{489}。

COKN2A基因的高甲基化和p16蛋白的丢失与包括促性腺激素腺瘤的临床无功能腺瘤相关{2358,2567}。

遗传易感性

研究涉及遗传垂体腺瘤相关基因的种系或体细胞突变（germline or somatic   mutations involving genes associated   with hereditary pituitary adenomas）(如AIP、MEN1、COKN1B和PRKAR1A) 或GNAS内激活突变的报道，这些突变很少在临床无功能垂体腺瘤中观察到，包括促性腺激素细胞腺瘤{1803}。然而，在多发性内分泌瘤1型或家族性孤立性垂体腺瘤患者中，有促性腺激素细胞腺瘤的罕见报道{2254,2689}。

预后及预测因素

一般来说，患者的年龄、性别和诊断时的肿瘤大小不是复发的预测因素{71,2264}。肿瘤侵袭性，特别是侵袭海绵窦，是不完全切除术和肿瘤复发的主要危险因素{327,562}。根据术后MRI评估，完全肿瘤切除与部分肿瘤切除(5年25-40%，10年>50%)相比，复发率较低(5年10-20%，10年30%){562}。

尚未发现任何单一的生物标志物可独立预测促性腺激素细胞腺瘤的进袭性行为{920,1820,2256}。

Ki-67增殖指数已被证明是无功能腺瘤生物行为最可靠的标志物{2238,2390,2814}。Ki-67标记可能不能预测复发风险，但可能是肿瘤残余进展风险的有用预测因子。

多激素腺瘤和双腺瘤定义

多激素腺瘤是一种产生多种激素的腺垂体肿瘤。它们可以是单形的，由产生两种(或很少见的更多的)激素的单细胞类型组成，也可以是多形的，由两种或两种以上不同的细胞谱系组成。多激素腺瘤包括多激素PIT1阳性腺瘤(以前称为静默亚型3腺瘤){782,1166,1167,1820}，临床功能性腺瘤，如产生生长激素(GH) /泌乳素(PRL) / TSH腺瘤伴肢端肥大症和甲状腺功能障碍，以及细胞分化无法解释的不寻常免疫组化组合腺瘤（1776,1800,2353,2878)。联合产生生长激素和PRL的或联合产生卵泡刺激素和黄体生成素的腺瘤，在这个意义上不被认为是多激素（Adenomas   that produce combinations of GH and  PRL, or FSH and LH, are not considered   plurihormonal in this sense. ）。

双腺瘤是由两个不同的肿瘤组成，在同一个腺体中有两种不同的细胞类型（1443)。也可以同时存在两个以上的肿瘤(多腺瘤)（1015,1440)。

ICD-O code 8272/0

同义词

Polyhormonal adenomas; multiple adenomas

流行病学

多激素PIT1阳性腺瘤估计占所有腺瘤的0.9%(782)。其他有不寻常组合的多激素腺瘤也很罕见。多激素PIT 1阳性腺瘤有轻微的女性倾向，在年轻患者中明显占优势(782,3040)。双腺瘤的报道发生率在手术系列中为0.4-1.3%(1443,1877)，在尸检材料中为0.9-1.85%(1015,1440)。病因尚不明确。腺瘤属于两种不同的细胞遗传谱系，可能源于转化腺垂体细胞的两种单克隆成分的偶然发生。或者，它们也可能来源于经过多向分化的未提交细胞的克隆扩增{1443)。肿瘤位于垂体，未见异位腺瘤报告。

临床特征

大多数多激素PIT1阳性腺瘤是静默性的，尽管一些患者表现为肢端肥大症、高泌乳素血症或甲状腺功能亢进症{782,1166,1820)。

双腺瘤的诊断是同时的，但也有不同时发生的报道(1440,1443,2759)。大多数多发性腺瘤是在尸检材料中偶然发现的(1015,1440)。三发腺瘤在外科手术中少见{2086,2248)。它们也可能与其他垂体肿瘤或肿瘤样病变共存(1461,3071}。由于一个或两个腺瘤产生激素（但也可能是无功能的(1443}），双腺瘤和其他不寻常的多激素腺瘤可能与内分泌症状有关{1290,2791}。术前影像学检查可发现两个独立的腺瘤{635,1364,2549}。由于功能性多激素腺瘤或双腺瘤联合分泌激素，临床诊断困难。双腺瘤可能是仅切除一个腺瘤而保留另一个的手术失败病例的原因{1440,2791}。

大体

大多数多激素腺瘤表现为大腺瘤，而大多数双腺瘤表现为微腺瘤{782,1167,1440}。

显微镜

多激素PIT1阳性腺瘤呈嫌色性，过碘酸希夫(PAS)反应呈阴性。它们在GH、PRL、TSH- β、α亚基和ACTH中呈不同程度的阳性，并在细胞核中广泛表达PIT1(782、1166、1820、1825)。电子显微镜可能有助于确认这一诊断，显示丰富的核球和稀疏的分泌颗粒，测量50- 250nm(782,1825)。一些肿瘤显示糖蛋白激素细胞分化{782}。

其他多激素腺瘤包括分泌GH/ ACTH的腺瘤{89,1776,2236}。分泌PAL/ ACTH腺瘤{808,1290,1800}、分泌GH/PRL/TSH的腺瘤和其他(不常见的)组合(808,2246,2878）。

在双腺瘤中，静默的泌乳素细胞腺瘤合并其他腺瘤类型在尸检系列中最常见，而功能性生长激素细胞腺瘤在手术系列中最常见{1440,2248,2414}。经蝶窦切除的具有相同免疫谱系的双腺瘤不能被识别为独立的肿瘤{1443}。垂体肿瘤因子如PIT1、TPIT和SF1可以识别双腺瘤细胞分化的不同谱系{1250}。

遗传易感性

少数双腺瘤和多激素PIT1阳性腺瘤与多发性内分泌瘤1型{2813}或与多发性内分泌瘤1型无关的家族性垂体腺瘤相关{782,1310,2414}。

预后及预测因素

多激素PIT1阳性腺瘤在其大小、生长速度和侵袭性方面具有进袭性，67%的患者发生海绵窦侵袭。其还有59%的持续性肿瘤和29-31%的复发率{782,1166,3040}。多激素PIT1阳性垂体癌也有报道(2330}。一些多激素PIT1阳性腺瘤表达生长抑素受体，对长效生长抑素类似物治疗反应良好{1166}。MGMT启动子甲基化分别出现在42%和33%的多激素PIT1阳性腺瘤和癌中。免疫组化MGMT的低表达或阴性可能预示对替莫唑胺有应答反应{2392}。

零细胞腺瘤

定义

零细胞腺瘤（null cell adenoma）是一种由垂体腺细胞组成的腺瘤，垂体激素和转录因子的免疫组化显示零细胞类型特异性分化的证据。本节中讨论的大部分资料都参考了以前对零细胞腺瘤的定义，即激素免疫阴性腺瘤。目前对无细胞腺瘤的定义数据有限{2007,2238)。

ICD-O code 8272/0

同义词

Hormone-immunonegative adenoma; transcription factor-immunonegative adenoma

流行病学

零细胞腺瘤通常发生于老年人，有轻微的男性优势{148,3039)。手术干预时，大多数零细胞腺瘤患者处于60岁，尽管在70岁时很常见嗜酸细胞性零细胞腺瘤（2007,2009,3037)。激素免疫阴性腺瘤占所有手术切除腺垂体肿瘤的5-30%（1439,1444)。激素阴性和转录因子阴性的零细胞肿瘤构成<5%的临床无功能腺瘤（2007）。

位置

零细胞腺瘤起源于垂体前叶;然而，罕见的异位表现已被报道。

临床特征

图1.32零细胞腺瘤。钆剂增强冠状位MRI显示一个巨大腺瘤，右侧海绵窦清晰，鞍上部分多分叶生长。

零细胞腺瘤患者通常表现为肿块占位效应的症状，包括视力障碍、头痛和不同程度的垂体功能低下。他们没有表现出激素超量的临床症状，除了由于垂体柄效应偶尔出现轻微的高泌乳素血症。少数患者因与垂体性卒中相关的神经系统恶化而被发现;其他的在影像学研究中被诊断为意外偶发瘤{1886}。零细胞腺瘤多为大腺瘤，伴向鞍上延伸。常表现为海绵窦侵袭和/或蝶窦扩张。它们大多是实体肿瘤;然而，囊性改变或出血成分偶尔可以得到识别。

大体

肿瘤通常呈灰色或黄褐色，质地柔软。

显微镜

零细胞腺瘤通常由嫌色性或弱嗜酸性的圆形到多面体肿瘤细胞组成，具有过碘酸希夫(PAS)阴性反应，呈弥漫性或片状排列。与促性腺激素细胞腺瘤不同，乳头状和伪乳头状生长模式不常见。嗜酸细胞性零细胞腺瘤称为垂体嗜酸细胞瘤（Oncocytic null cell adenomas   are referred to as pituitary oncocytomas  ）（13037）。多形性核和有丝分裂不常见。

超微结构

超微结构上，零细胞腺瘤由小或多面体细胞组成，高尔基复合体发育不良，粗面内质网分散。少数小的颗粒可以被识别。带有嗜酸细胞变化的肿瘤显示出丰富的线粒体（3037)。

免疫表型

零细胞腺瘤对腺垂体激素(即ACTH、GH、催乳素、TSH- β、FSH- β、LH- β和α亚基)和转录因子(即TPIT、PIT1、SF1和GATA2)具有免疫阴性反应（1466,1820,2007)。抗线粒体抗体显示线粒体在细胞质中积累，这与电镜结果（2009}一致。零细胞腺瘤表达嗜铬粒蛋白A和突触素，细胞角蛋白可能阴性。它们的Ki-67增殖指数可能高于促性腺激素细胞腺瘤（1148)。染色结果的差异可能是由于抗体的固定、特异性和敏感性、抗原检索和信号放大技术的技术差异（2411），或免疫组化方法(自动化平台、手工技术等)的差异（1444）。

鉴别诊断

由于“零细胞腺瘤”一词局限于垂体腺瘤，这种垂体腺瘤没有任何腺垂体细胞分化的形态学、免疫组化或超微结构证据，因此诊断零细胞腺瘤要排除鞍区神经内分泌增生。垂体转录因子的免疫组化是至关重要的，以防止激素免疫阴性腺瘤被误诊为零细胞腺瘤（1820,2007）。相当大比例的促性腺激素细胞腺瘤是激素免疫阴性的，只能通过其SF1和ER-α免疫反应性来区分(1820)。零细胞腺瘤和促性腺激素细胞腺瘤对PIT1免疫阴性。在诊断角蛋白阴性和转录因子阴性的内分泌肿瘤时，也应调查垂体副神经节瘤的可能性。酪氨酸羟化酶(儿茶酚胺合成中的限速酶)阳性证实了垂体副神经节瘤的诊断(1820)。在零细胞腺瘤的鉴别诊断中也应考虑转移性神经内分泌肿瘤。尽管大多数转移性肿瘤与零细胞腺瘤相比具有较多的增殖性特征，但在鞍区中阳性的TIF1、CDX2、ISL 1和PDX1支持转移性神经内分泌肿瘤的诊断（1820)。

遗传概况

比较原发性和复发性肿瘤的垂体肿瘤(包括零细胞腺瘤)基因组杂交研究表明，染色体失衡在复发性腺瘤中更为常见。在零细胞腺瘤中，已经报道了多个基因启动子区域的甲基化，包括LGALS3(编码半乳糖凝集素3的基因)(2357）,PLAGL1(也称为ZAG) （2080)，长链非编码RNA MEG3a(950），和WIF1（ 1767)。其中一些基因具有抗增殖或肿瘤抑制功能，启动子甲基化降低了其中一些基因的表达。最近的研究发现了一个名为ENC1的基因，它在零细胞腺瘤的侵袭中起着重要作用（843)。

遗传易感性

多发性内分泌瘤1型患者对垂体肿瘤(包括零细胞腺瘤)的发生具有更高的敏感性。在最近一项关于多发性内分泌瘤1型和垂体腺瘤患者的研究中，该系列中3%的患者有免疫阴性腺瘤(2813)。在家族性孤立性垂体腺瘤患者中，13%的腺瘤为免疫阴性腺瘤（195)。

预后及预测因素

零细胞腺瘤经完全手术切除后预后良好。与复发相关的最重要因素是手术切除的范围。对向鞍外扩展的巨大侵袭性肿瘤，完全切除是很困难的。放疗对残余肿瘤有益。Ki-67增殖指数可能是另一个有用的预后指标。

垂体癌

定义

垂体癌被严格定义为经颅脊髓转移或与全身转移相关的腺垂体细胞肿瘤。其定义与组织学表现无关。

ICD-O code 8272/3

流行病学

垂体癌不常见。它约占德国垂体瘤登记处腺垂体瘤的0.12%(2370}和SEER数据库侵袭性腺瘤的6%(尽管这个数字可能被高估了)(1080}。以人口为基础的RARECARE项目，重点关注欧洲的罕见癌症，估计欧洲内分泌癌的年发病率为每10万人<0.1例{2846);然而，有时只有在尸检时才发现临床无症状转移，这一事实表明垂体癌报告的发病率和患病率可能被低估{1301)。儿童垂体癌例外(1187)。在SEER数据库中观察到轻微的女性优势，女性与男性的比例为1.33:1。确诊时患者的中位年龄为60岁(范围:12岁至>70岁)。超过70%所报告的患者为泌乳素细胞垂体癌和促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。与良性肿瘤相比，临床无功能垂体癌患者的年龄较小。

病因

尚不清楚垂体癌的病因。没有环境或易感因素似乎会增加垂体腺瘤患者发生转移的风险。放疗不是垂体腺瘤向癌进展的危险因素（1851）。从缓慢生长的腺瘤到侵袭性腺瘤并最终转化为垂体癌是一个逐步的过程，而且从正常腺体或常规腺瘤发生的垂体癌的新生发展频率要低得多(676)。在一个病例报告中，与转移前腺瘤相比，转移性沉积中从损失到保留模式的证据表明，原发肿瘤中至少有两次克隆，其中一次导致转移(341)。

位置

原发病灶位于鞍区。仅有2例异位腺瘤发展为多发性蛛网膜下腔和脑转移的报道(1169,1306)。由于蛛网膜下腔播散，转移常发生在颅脑脊髓轴内(2153);脑实质中的深层沉积更常影响皮层和小脑（1301)。全身转移最常发生在骨骼、淋巴结、肝脏和肺(2153);异常部位包括心脏{914)，胰腺{914)，眼眶{1527)，卵巢和肌层(2153)，中耳{2993)和内淋巴囊(137)。血源性播散可经由岩窦发生。由于垂体没有淋巴管，侵犯颅骨和软组织可能导致扩散到淋巴结(2446)。手术中的组织操作不太可能有助于播散。

临床特征

与传统腺瘤一样，转移前病变和转移可能是激素活性的或临床无功能的;有内分泌活性垂体癌相当常见{2231)。没有临床或生化特征特异性的垂体腺瘤将转移。来自激素活性原发肿瘤的转移通常保持活性，当鞍区病变被切除时，常常维持内分泌综合征{1118)。尿崩症不常见。Nelson综合征患者有进展为垂体癌的记录(1343)。广泛切除或全部切除功能性腺瘤后激素浓度持续升高应提示寻找转移。激素失活性转移的体征和症状取决于沉积的部位。当骨骼受累时，通常会发生疼痛和骨折。来自临床无功能肿瘤的转移可能在很长一段时间内保持无症状，只有在尸检时才能发现(1301)。转移前泌乳素细胞垂体癌和转移性泌乳素细胞垂体癌通常对多巴胺激动剂产生耐药性(1118)。耐药可在发病时出现，也可在治疗过程中获得{2159)。

图1.39垂体癌。轴位对比后MRI显示垂体促肾上腺皮质激素细胞垂体癌多发硬脑膜和轴位内转移性沉积。

大体

原发性病变通常表现为侵袭性大腺瘤。只有少数微腺瘤和局限于蝶鞍的病变被报道过。垂体癌的大体外观可能与任何普通腺瘤相同。轴内和全身转移与其他实体癌的沉积难以区分。特别是生长缓慢时，硬脑膜转移与脑膜瘤难以区分。原发病灶和转移灶的神经影像学特征与常规腺瘤相同(1760)。

显微镜

没有组织学标准可以区分局部侵袭性腺瘤和进展为垂体癌的腺瘤(1301)。对于垂体癌的诊断，必须满足以下标准:(1)原发病变必须是经组织学证实的腺垂体肿瘤;(2)必须排除替代性原发病变;(3)颅脑脊髓轴内必须有不连续的扩散;(4)转移灶的病理特征应与原发性垂体瘤相似。神经元分化（ Neuronal   differentiation）是垂体癌的罕见事件{2448)。CNS外转移瘤通常可通过细针穿刺吸取，其诊断准确性可与冷冻切片相媲美{3034)。在涂片和印片上所见的特征是神经内分泌癌的特征，从温和到明显的恶性不等。细胞学表现通常与原发性或复发性鞍区病变相似。约60%的原发性肿瘤具有传统腺瘤的特征，但复发时可能表现出更多的增殖性特征。这类肿瘤通常与延长生存期有关。转移瘤通常比原发肿瘤有更多异常的组织学特征，包括有丝分裂异常、高Ki-67增殖指数和血管侵袭。较少见的是，转移性沉积保留原有的良性表现。

免疫表型

原发性和转移性肿瘤都表达神经内分泌分化的标志物，如嗜铬粒蛋白A（ chromogranin A）和突触素。与常规腺瘤一样，垂体激素的表达是多变的。泌乳素细胞垂体癌是最常见的，其次是促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，包括静默性肿瘤{2331)、Crooke细胞癌{1463}和发生在Nelson综合征的垂体癌{916}。其余腺瘤亚型的垂体癌，包括生长激素细胞腺瘤、促甲状腺素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤和零细胞腺瘤，大多在小的研究系列或个别病例报告中被报道{1585,1786,1858,2231,2328,2330,2451,2741}，并占<30%的病例。罕见的有促肾上腺皮质激素细胞癌共分泌ACTH, CRH垂体肿瘤和阿黑色素原垂体瘤（Rare examples of   corticotroph carcinoma cosecrete ACTH,  42 Tumours of the pituitary gland  CRH, and proopiomelanocortin ）{1961)。据报道，BCL2(1488)、拓扑异构酶2- α(2875)、环氧合酶-2(2874)、半乳糖凝集素3(2304)和VEGF(16581)在垂体癌中的表达高于腺瘤。其他蛋白质，如β-连环蛋白(2834)和p27(也称为p27K'P1)(1614,2446)，在垂体癌中表达较少。在一个报告的垂体癌病例中，未检测到menin(2752)。在原发性病变和转移性腺瘤中，垂体癌的Ki-67增殖指数高于常规垂体腺瘤，转移性腺瘤的Ki-67增殖指数高达45%(2331)。在原发病变中，值≥10%与进袭性行为相关，可能提示原发肿瘤为垂体癌(1301)。然而，惰性腺瘤和转移性病变之间有相当多的重叠。

原发性病变和转移常表现为p53的强烈核表达{2750}。p53的过表达可能是原发病变和转移灶恶性的指证{2330}。然而，有时在原发病变和转移中无法检测到p53{1492}。与常规和局部侵袭性腺瘤相比，除非定量仅限于血管密度较高的区域，垂体癌的微血管密度通常不会增加{2876)。基质金属蛋白酶在大多数垂体癌中升高，引起细胞外基质的降解，从而导致血管生成和侵袭{2832}。酶MGMT的表达可以通过免疫组化常规评估。MGMT是DNA修复系统的一部分，是通过烷基化鸟嘌呤的修复而抵抗烷化剂替莫唑胺的重要机制。大多数垂体癌表现为<10%的MGMT阳性细胞，其表达水平在复发性病变中通常保持相似。低表达的MGMT在泌乳素垂体癌中很常见，而促肾上腺皮质激素细胞垂体体癌通常表现为中到高表达{1559}。低免疫表达可能有助于预测对替莫唑胺的反应{1469,2520}，通常与有利的反应相关{2257,2687），但这种相关性不是绝对的，反应并不总是与MGMT基因启动子的甲基化一致{2392)。日本下丘脑和垂体肿瘤学会的一项全国性研究表明，DNA错配修复蛋白MSH6的核免疫表达与替莫唑胺反应显著相关（1145,1762,1932)。在错配修复途径中，MSH2和MSH6的异质二聚体检测碱基错配，它们辅助另一个异质二聚体复合体(MLH1和PMS2)[2650]。该通路激活了G2-M DNA损伤检查点，并在DNA合成过程中刺激细胞凋亡。垂体癌可表达生长抑素受体（1197）。与常规腺瘤一样，电子显微镜有助于确定原发病变和转移的类型和亚型，但不能提供任何关于进袭性行为或扩散潜力的信息{2445)。

遗传概况

在垂体癌的转移和原发病变中已有一些遗传和分子缺陷的文献，但在垂体癌的遗传谱方面尚无结论性的资料。在转移沉积中发现了HRAS的点突变，但在转移前病变中没有发现，因此可能与转移瘤的形成和/或生长有关（2136)。RB1基因参与垂体癌的研究是基于一个病例，该病例中患者有一个良性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和一个相邻的组织学上明显的ACTH阳性垂体癌转移，RB1基因在腺瘤中表达，但在垂体癌中没有表达{1144)。端粒酶活性和TERT表达增加在泌乳素细胞垂体癌的转移中被观察到{1090)。在两例报道的促性腺激素细胞垂体癌患者中，有一例记录了ERBB2(也称为HER2/neu)的过表达，在局部复发和转移中发现了低水平的基因扩增，这表明ERBB2与更具进袭性行为之间存在关联[2328)。在垂体癌中使用比较基因组杂交的研究发现，每个肿瘤平均有8.3个染色体失衡:7个增加，1.3个缺失(2286)。5、7p和14q染色体的增加是最常见的体细胞失衡，其次是13q22和14q染色体的增加，以及1q、3p、7、8、9p和21q染色体的增加。与鞍区复发相比，垂体促肾上腺皮质激素细胞垂体癌转移灶中1p、3p、10q26、11q13和22q12的杂合子缺失{1961}。在3例泌乳素细胞垂体癌中发现了染色体11q的等位基因缺失，缺失的共有区域跨越139个编码基因。有5个基因(CO44、TSG101、OGKZ、HTATIP2和GTF2H1)被认为驱动了进袭性行为{2986}。TP53突变很罕见;在一组病例6例中的2例(2725}发现了它们。尚无研究调查促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的USPB突变{2753}。调节细胞衰老机制的失败也被认为可以解释肿瘤细胞不受控制的增殖{54)。一项表达微阵列研究{2359}识别了与垂体腺瘤相比，在垂体癌中过表达的基因，以及一组在促肾上腺皮质激素垂体细胞癌和泌乳素细胞垂体癌中差异表达的基因。另一项关于泌乳素细胞垂体癌的研究发现，与非侵袭性样本相比，侵袭性和进袭性-侵袭性病变中分别有61和89个差异表达基因;4个基因(SLC2A 11、TENM1、IPO7和CHGB)共表达，提示它们可能与恶性进展有关（3104)。包括miR-122、miR-20a、miR-106b和miR-175p在内的microRNAs所起的作用也被提出{2647,2960}。

遗传易感性

据报道，在多发性内分泌瘤1型背景下，发生进袭性腺瘤的风险较高，且有1例垂体癌{1017,2451}，但没有足够的证据支持多发性内分泌瘤1型和垂体癌之间的相关性(590)。最近发现了一例SDH突变的转移性性腺激素细胞垂体癌，但垂体腺瘤中突变的其他基因，包括AIP和GPR101，均与垂体癌无关。

预后及预测因素

垂体癌患者的总体预后较差。约80%的患者死于与疾病相关的原因。SEER数据库数据显示1、2、5、10年的总体生存率分别为57.1%、28.6%、28.6%和28.6%，侵袭性腺瘤与垂体癌的1、2、5年生存率差异有统计学意义，但10年的无统计学意义（1080}。多发局部复发是转移前的典型表现。报告的发病和首次复发之间的时间差异很大:从几周到近30年。报告的原发性鞍区肿瘤诊断和转移之间的潜伏期也不同，从几周(1216)到38年（1343）不等，尽管在鞍区病变诊断后，播散通常发生在头1 O年内。转移很少出现在早期阶段，几乎从来都不是疾病的首发表现(338,1695)。一旦发生转移，平均生存时间<4年。中枢神经系统转移患者似乎比全身转移患者存活时间长，促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者生存期最短(1301}。据报道Nelson综合征患者中有几例垂体癌，但尚不清楚肾上腺切除术在促进展中的作用;静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者的预后与激素活性的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者的相似(1909,2331)。一些关于治疗后长期存活的报道已经发表(1301,1544,2454)。突然而显著的激素升高应该提醒临床医生肿瘤复发或存在新的转移。

结果和病理特征的数据表明垂体癌有两种不同的行为类型(1301)。第一种类型的肿瘤占大多数病例，其表现与其他侵袭性腺瘤相似，只是转移性扩散通常发生在鞍区有多次复发后。这种类型的垂体癌患者的生存期延长。第二种较不常见的类型表现为恶性病变。复发次数多，且发生时间短。转移发生早期，患者经历快速的致命进展，通常生存期<1年。

放射标记奥曲肽PET成像已被建议用于转移的检测和监测{936,2799)。其他PET模式，包括FDG-PET和68Ga-DOTATATE PET，也可以显示转移，特别是那些临床无功能的转移{1301)。

大多数垂体癌对常规治疗无效。主流治疗包括手术、放疗和辅助药物治疗。患者可能死于与激素过量相关的并发症，而不是转移的肿块占位效应(1117}。因此，治疗的目标是减少激素分泌过多的影响和减缓或停止肿瘤生长，而这也可以降低激素水平。根据肿瘤对该药物反应的报告{1619}，一些作者主张使用替莫唑胺来控制侵袭性腺瘤和垂体癌。