撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

神经元烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）被证实可具有调节大脑中对尼古丁反应的作用。内侧缰核（MHb）神经元通过后屈肌束投射到棘间核（IPn），在大脑中表达高浓度的nAChRs。

有研究证实，阻断nAChR介导的MHb或IPn中的传播会减弱对尼古丁的厌恶性，并增加鼠类的尼古丁摄入量。相反，增强尼古丁对MHb–IPn回路的刺激会放大尼古丁厌恶感并减少尼古丁摄入。因此，MHb–IPn回路被认为是调节尼古丁厌恶性的“特征点”，会改变烟草依赖性和吸烟相关疾病的易感性。然而，MHb–IPn回路中调节对尼古丁反应的细胞分子机制仍不清楚。

北京时间2022年11月8日，西奈山伊坎医学院Paul J. Kennya团队在PNAS发表题为“Hedgehog-interacting protein acts in the habenula to regulate nicotine intake”的研究论文，揭示了尼古丁成瘾的神经机制。

该研究证实了Hedgehog相互作用蛋白（Hedgehog-interacting protein, HHIP）在MHb神经元密集表达，特别是MHb胆碱能神经元，该神经元可调节尼古丁厌恶性。HHIP的缺乏下调了MHb神经元中胆碱能传递和其他神经传递相关过程相关基因的表达。同时还发现HHIP通过一种可能涉及PTCH1（Hedgehog的同源跨膜受体）介导的质膜胆固醇浓度梯度控制的机制调节nAChRs信号。最后，研究人员观察到CRISPR介导的MHb神经元中HHIP的敲除增加了小鼠的尼古丁自我给药行为。

HHIP在细胞表达后分泌到细胞外环境中，通过螯合Hedgehog配体以促进PTCH-1活性，从而抑制SMO/GLI介导的Hedgehog信号传导。同时HHIP和PTCH-1在成年小鼠的MHb神经元中密集表达，可用于控制Hedgehog信号。Hedgehog信号可通过协调GLI、POU4F1、TCF7L2和其他相关转录因子的活性来调节胚胎发育期间MHb的形成。

因此，尽管成熟的MHb神经元继续表达Hedgehog配体的受体，但Hedgehog信号似乎经历了一种发育转换。

与野生型小鼠相比，单倍体小鼠的缰核中收获到更多数量的星形胶质细胞和小胶质细胞，但没有观察到HHIP单倍体鼠的MHb-IPn回路中有任何明显的结构异常。

参与胆碱能传递和其他神经传递相关过程的基因在单倍体动物的MHb神经元中失调，这表明，在成年MHb神经元表面表达的HHIP和PTCH-1并不是一种没有功能的退化。相反，HHIP和PTCH-1可能通过SMO/GLI机制来调节成年MHb神经元的转录过程。

与这种可能性一致，研究人员发现HHIP和PTCH-1通过涉及表达nAChRs细胞质膜胆固醇梯度波动的机制调节nAChRs信号传导。因此，HHIP和PTCH-1可能通过MHb神经元中的高表达以胆固醇依赖性的方式调节nAChRs信号，以作用于传入纤维分泌的Hedgehog配体。

值得注意的是，PTCH-1定位于神经元和其他细胞中的初级纤毛，以调节下游信号通路，尼古丁处理过或HHIP缺陷的小鼠的MHb神经元中的许多基因都受到纤毛相关信号通路的调节。

图1 单细胞RNA测序鉴定缰核中的尼古丁应答细胞

图2 缰核中的HHIP调节尼古丁的摄入

使用单细胞和细胞类型特异性转录组谱，该研究发现了HHIP在内侧缰核神经元中高度富集，特别是集中在调节对尼古丁的厌恶行为反应的MHb胆碱能神经元中。

HHIP通过PTCH-1/胆固醇依赖机制，调节MHb胆碱能信号相关基因的表达，并破坏烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）的功能。

此外，CRISPR/Cas9介导的MHb神经元Hhip基因的下调增强了小鼠体内尼古丁的成瘾性。这些发现表明，HHIP可能通过调节尼古丁对缰核回路的刺激作用参与与吸烟相关的肺部疾病的调节。