撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

酒吧、歌厅、夜总会等娱乐场所，新型毒品的滥用情况最为严峻，许多追求刺激的年轻人，寻求吸食麻古、摇头丸、K粉等新型毒品带来的快感。K粉学名氯胺酮，英文名称为Ketamine。K粉的前身其实是一种非巴比妥类静脉全麻药。在20世纪60年代由美国发明，它可以抑制人脑部的大脑皮层，选择性地阻断痛觉，因为有镇痛作用，在越南战争期间，广泛应用于创伤外科中。

K粉对人的大脑边缘系统有兴奋的作用，能让人感到“灵魂脱壳”，一种精神意识和身体分离的感受（dissociation），觉得自己可以听到颜色、看见声音，变成类似精神分裂症的症状。之后，人还会有“去人格化”、“去真实感”的大量幻觉，觉得自己能够漂浮起来，在太空飞翔。这种意识的改变还常见于焦虑，因损毁性创伤或虐待而出现精神疾病的病人身上。麻醉药物和癫痫发作时也能唤起这种状态。但游离的神经系统基础一直是个谜。

2020年美国斯坦福大学的科学家发表在《Nature》上的一篇论文¹，为“灵魂出窍”提供了一些科学解释。实验发现在整个大脑皮层，只有一个叫压后皮层的区域，在注射Ketamine后很快出现频率很低，只有1~3Hz的脑电波活动。等过了45分钟，也就是K粉渐渐失效的时候，这种规律性的放电就停止了。

实验还发现除了K粉以外别的解离性毒品，对压后皮层的活动也有类似的调节作用，而其他药品，如麻醉剂，致幻剂和抗焦虑药物却没有效果。

灵魂出窍的体验，是这个压后皮层区域的这种规律性活动导致的吗？有没有其他皮层的参与，皮层中的不同深度（Layer1-Layer5），或者不同类型的细胞是否发挥不同的作用？这是一个悬而未决的问题。

为了探索这些科学谜团，2022年11月24日，宾夕法尼亚大学在《Nature Neuroscience》上发表“Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex”²，发现K粉导致“灵魂出窍”的神经机制，或与整个大脑皮层的兴奋抑制平衡重建有关。

接下来作者用双光子钙成像观察小鼠注射Ketamine过程中皮层细胞的电活动变化。作者首先观察了初级感觉皮层S1的Layer2/3，占比最大的锥体神经元（pyramidal cell，PC，释放兴奋性递质谷氨酸）的钙活动。

实验发现ketamine在诱发“游离”现象的同时，可以使本来活跃的PC，变得沉默；也可以使一部分本来沉默的PC变得活跃。更多实验证明这种现象发生在不同皮层（视皮层，初级和次级运动皮层和压后皮层）的各个深度的锥体神经元，提示“游离”需要各个皮层的广泛参与。

实验还发现腹腔注射ketamine（S-ket）和皮层局部滴入ketamine对同一个细胞产生相同的作用，提示ketamine的细胞靶向并不是随机，还是有一定规律的。

锥体神经元接收大量抑制性神经元的输入（包括PV，SST，VIP），PV轴突主要投射到锥体神经元的胞体，而SST选择性投射到锥体神经元的远端树突。VIP则是先投射到PV和SST，再间接去抑制锥体神经元（disinhibition）。

那么这些局部的抑制性神经元是否与锥体细胞的放电变化有关呢？研究者用同样的单细胞钙成像，观察这三种PV、SST、VIP细胞的放电随ketamine的注射的变化。结果表明Ketamine会显著抑制这三种抑制性神经元。

如果把SST、PV、VIP细胞分别激活，来对抗ketamine造成的抑制，是否能扭转ketamine造成的“灵魂出窍”呢？实验发现只有皮层局部滴入Ketamine引起的“游离”行为可以在抑制这些神经元时发生改善，这可能是由于腹腔注射的方式不仅影响皮层，还改变了与皮层相联系的输入和输出脑区。

最后，研究者还探索可能参与其中的离子通道。ketamine不仅是NMDA受体的阻断剂，还可以抑制HCN通道的活性。HCN是一种超极化激活环核苷酸（cAMP）门控通道。在膜电位超极化（大于−50 mV）时激活，主要对Na+和K⁺离子通透，HCN充当起搏器电流，启动节律性放电。实验发现只有同时抑制NMDA受体和HCN，才能够模拟ketamine造成的“游离”状态。