April 15, 2022
Cerebral Hemorrhage: Pathophysiology, Treatment, and Future Directions
脑出血的病理生理、治疗和未来方向
Lauren H. Sansing等,耶鲁大学医学院神经内科及芝加哥大学神经外科
目录
第一部分：
前言、摘要、流行病学、病因及危险因素、神经影像学、病因概率。
第二部分：
第三部分：
第一部分
前言
循环研究杂志Circ Res于2022年4月发表“脑出血的病理生理、治疗和未来方向”长文，是迄今看到的最新最全面对自发性脑出血临床和基础进展的综述，对于中国脑出血临床工作和研究有较大的指导意义，全文翻译有17000字，分为三部分发表。不当之处请指正。
几点看法：
1、基本没有提及我国学者相关研究和观点，影响了其全面代表性，也说明我国学者有待提高相关研究质量和影响；
2、无论是开颅研究的STICH研究还是MISTIE研究干预时间都在数十小时以上，和当今普遍认可的6-24小时或4-8小时的最佳干预时间相去甚远，所以本文中提及的适宜手术时间其实争议较大；
3、借鉴2015年新英格兰杂志发表的脑梗死动脉取栓五大阳性试验，严格筛选病例（中小血肿？）和提高精准微创水平同样重要；
4、微创手术和其疗效成为近年及未来的研究亮点，并提出微创手术联合脑保护药物局部治疗的概念；
5、和当年脑梗死研究一样，过于偏向微观的分子基因，没有类似脑梗死“缺血半暗带”的宏观理论指导临床实践，这种思路前景堪忧。对于常见的早期血肿减压功能迅速恢复的现象没有关注和深思（也许和西方微创干预少且晚有关），如我们提出的“淤血半暗带”猜想：基底节区血肿占位效应-脑室壁变形-深静脉受压-放射冠更大范围脑回流受阻。（点击查看原文）→《“淤血半暗带”-脑出血微创干预新理论》
摘要
脑出血（ICH）是一种发病率和死亡率高的脑卒中。本文就脑出血的流行病学、病因、损伤机制、当前的治疗策略和未来的研究方向进行综述。在过去的40年里，出血性中风的发病率在世界范围内有所增加，随着高血压诊治的改善和抗凝药物使用的增加，病因发生了变化。临床前和临床试验已经阐明了脑出血损伤的脑出血原因和机制，包括水肿、炎症、铁诱导损伤和氧化应激之间的复杂相互作用。一些试验尝试摸索脑出血的最佳医疗和外科诊治，但没有明显改善生存和功能结果。正在进行的对脑出血治疗的新方法的研究为未来减少这种疾病的毁灭性影响提供了希望。脑出血治疗的前景包括预后生物标志物和基于病理生理学的一级预防、超早期止血治疗、微创手术和脑损伤炎症保护。
脑出血（ICH）是一种毁灭性以脑部出血为特征的中风，占美国所有中风的10%，在全球范围内有6.5%到19.6%。在30天内，脑出血的死亡率仍高达50%。在过去的十年里，在对脑出血风险、潜在的治疗方法和结果的理解方面取得了重大进展。
流行病学
自20世纪80年代以来，美国与ICH相关的住院发病率基本保持稳定，保持在每年每10万人中20人左右，但在1990年至2010年期间，全球发病率增长了47% ，主要是由低收入国家推动的。在高收入国家，尽管高血压诊治得到改善，但可能由于抗凝药使用增加，总体发病率保持稳定。抗血栓药物（如阿司匹林），导致更多的抗凝剂化ICHs。这一想法得到1988-1999年辛辛那提市脑出血发病率研究的支持。20世纪90年代抗凝相关的脑出血增加了5倍。
脑出血多见于男性，好发于冬季，发病率随着年龄的增长。脑出血后的住院死亡率在20世纪70年代至80年代期间有所下降，虽然住院死亡率有所下降，但此后大致保持稳定，在35%至40%左右。一项调查早期和晚期病死率的研究发现，从1985年到2011年，30天的病死率从40%下降到33%，而48小时的病死率没有变化。1年和5年的长期病死率仍然很高，分别约为55%和70%。
美国人口中，黑人和西班牙裔人群较白人脑出血的发病率较高。白人人群中脑出血的发病率随着年龄的增长而增加，而这种与年龄相关的差异在黑人人群中并不发生。黑人和西班牙裔人群中脑出血发病率的增加是由于这些人群中更多的高血压。此外，黑人患者的住院死亡率和30天死亡率更高，年轻和中年患者更容易受到影响。在国际上，日本的脑出血的发病率和脑出血占卒中总负担的比例接近40%，是西方国家的两倍多，病死率较低。
病因及危险因素
自发性脑出血的主要病因是慢性高血压和脑淀粉样血管病（CAA）。继发性病因是由其它血管病变或肿瘤引起的出血，以及缺血性中风或静脉血栓形成的出血性转化。凝血功能障碍、血小板功能障碍和非法药物使用可导致脑出血或其严重程度（表1）。外伤性脑出血是自发性脑出血的一个独特原因。这超出了文本范围，但应被考虑和排除为脑出血的潜在原因。
表一 脑出血危险因素
未经治疗的动脉性高血压会使中风的风险增加2-4倍。慢性高血压是70岁以下患者脑出血的主要原因。高动脉压导致细胞水平的血管重构，导致脂透明样变和真正的动脉夹层（Charcot-Bouchard动脉瘤），这种微小的动脉瘤破裂导致高压血液外渗进入深层脑实质。高血压出血多发生小血管供血的脑深部区域，包括壳核、尾状核、丘脑、脑干和小脑深部。
小鼠模型研究表明，动脉硬化增加导致高血压血管疾病和脑出血可能是由于基质金属蛋白酶（MMPs）、弹性蛋白和胶原蛋白的失调所致。其他一些病理机制也被提出来解释这些与年龄相关的结构变化，包括代谢组学综合征、神经激素和炎症性疾病，以及肾素-血管紧张素系统的失调。促炎细胞因子TNF-α和IL-6的增加，以及白细胞浸润到血管周围空间，可以解释内皮细胞和ECM（细胞外基质）的功能障碍。
脑淀粉样血管病（CAA）
CAA也是一种与年龄相关的疾病，其中淀粉样蛋白在动脉壁内积聚，导致平滑肌细胞的丢失，并显著增加了发生大叶性脑出血的风险。这导致纤维蛋白样坏死和血管壁的弱化，最终破裂进入脑实质。CAA主要发生在大叶位置或皮质凸面上的蛛网膜下腔，并与隐匿性脑微出血（CMBs）或浅表铁质增生有关。一种家族形式的CAA发生在生命的早期，是由淀粉样前体蛋白基因的突变引起的。散发性CAA的特征是发病年龄较晚，其特征是在皮质毛细血管、动脉、小动脉、静脉和小静脉中形成淀粉样蛋白。
一些研究表明，APOE 2或4等位基因发生CAA和进一步的脑出血的风险更大。从淀粉样蛋白沉积使血管发展为CMBs，并进一步发展为原发性脑出血尚未完全阐明。然而，最近的研究表明，amyloid-β40，一种淀粉样前体蛋白的分解产物，破坏周细胞，促进血管通透性。此外，ECM的破坏可能是由星形胶质细胞释放各种炎症因子引起的，导致紧密连接不稳定，增加基质金属蛋白酶的释放。
E4FAD小鼠，被设计来研究CAA的生理发病机制，在2个月大后表现出CMBs，在人类中观察到相似的表型特征。该小鼠模型由3个淀粉样前体蛋白（K670N/ M671L+I716V+V717I）和2个早老蛋白1基因（M146L+L286V）突变产生，以及用APOE4等位基因靶向替换小鼠内源性APOE等位基因。高血压血管病和CAA都被认为是协同的，导致脑出血风险和神经认知障碍。
凝血功能障碍
抗凝和抗血小板药物是自发性脑出血的危险因素。华法林使脑出血风险增加8-19倍。新抗凝剂同样增加脑出血风险，但这种风险低于华法林，并与较小的血肿体积和较轻的中风相关。与华法林相关的脑出血相比，新抗凝药物相关的脑出血是否与较低的死亡率或更好的预后相关仍存在争议。不仅脑出血发生率较高，抗凝患者也遭受更大的血肿和死亡风险的升高。
抗血小板治疗也增加脑出血的风险，氯吡格雷和其他药物比单独使用阿司匹林更明显，但比抗凝血剂的风险要低。与先天性（最明显的是血友病）或获得性（肝功能衰竭、弥漫性血管内凝血）血栓形成因子缺乏或血小板减少相关的凝血功能障碍可导致或加重脑出血。最近流行的新冠感染与内皮功能障碍、弥漫性血管内凝血和抗凝使用导致的脑出血风险小幅增加相关。
药物使用和其他危险因素
安非他明、可卡因及苯丙醇胺都增加了脑出血的风险。可能是短暂的生理上血压（BP）升高导致血管破裂。可卡因也与引起动脉瘤性病变有关。其他非法药物还没有得到充分的研究但也被认为会引起血管结构的改变，血管壁的弱化和破裂。目前的吸烟、过度饮酒、糖尿病和既往的血管疾病，如既往的脑出血或心肌梗死，都增加了脑出血的风险。虽然病理生理学原因尚不清楚，但许多研究发现高脂血症对脑出血有保护作用，有报道低胆固醇与脑出血风险增加有关。
一些血管病变与脑出血的风险增加有关（图1）。这些通常被称为继发性脑出血。
图1 各种脑出血类型
海绵状血管瘤（CA）
CA病是一种常染色体显性神经血管疾病，以内皮细胞功能障碍和神经血管单位血管结构失调为特征。该疾病存在两种形式，一种家族性和一种散发型，都包含3个基因中的一个突变，CCM1（脑海绵状畸形1）、CCM2和CCM3。脑海绵状畸形蛋白形成一个复合物，与紧密连接紧密相互作用蛋白质和各种信号转导途径。
这3个基因之一突变的小鼠和斑马鱼模型已经被设计用来研究海绵状血管瘤（CA）的生理发病机制，以及表型特征，包括出血、病变的发展和对治疗的反应。最近，在海绵状血管瘤（CA）疾病和大脑衰老之间，普遍发现了一些与内皮细胞衰老、细胞-细胞连接完整性丧失、神经炎症过程和内皮层通透性增加相关的失调通路。
这些重叠的机制表明，CA疾病可能有助于阐明涉及CMBs和进一步的脑出血的生物学过程。
烟雾病
烟雾病是一种罕见的平滑肌细胞异常增生和基底节区域动脉管腔血栓形成。这种发育不良有两种形式，具有相似的血管造影表现，但病生机制不同，导致特发性基底节区动脉闭塞，侧枝动脉增生。
在这两种形式中，都有不规则的弹性板及中膜减弱，动脉退化是由于半胱天冬酶依赖性的细胞凋亡。该疾病与遗传常染色体显性机制有关，在3 、6、8和17染色体上不完全外显。
动静脉畸形
动静脉畸形（AVMs）导致高流量动静脉分流出血。硬脑膜动静脉瘘出血主要来自动脉化逆行的软脑膜静脉引流。动静脉畸形的遗传形式与遗传性出血性毛细血管扩张有关，这与内啡肽（ENG）、激活素样激酶受体1（ALK1）和SMAD4基因的一个等位基因的功能丧失有关。
ENG（Endoglin）和Alk1（激活素样激酶受体1）蛋白参与血管稳定，而Alk1和Smad4则是平滑肌募集所必需的。散发性动静脉畸形与ALK1或ENG基因的多态性有关。用于研究遗传性出血性毛细血管扩张症和动静脉畸形的小鼠模型显示出高度不可预测的表型。
动脉瘤
动脉瘤是由血脑屏障相关的血管结构减弱而引起的血管扩张。脑动脉瘤通常是散发性的，但可与常染色体显性遗传疾病相关，如多囊肾病、马凡氏综合征、纤维肌肉发育不良或Ehlers-Danlos综合征以及动静脉畸形。动脉瘤的危险因素包括高血压、脑血流模式和吸烟，但导致动脉瘤形成、生长和破裂的机制尚不清楚。研究动脉瘤的生理发病机制的小鼠模型包括用诱导性高血压结扎颈总动脉和用弹性蛋白酶治疗的血管紧张素2。动脉瘤破裂主要引起蛛网膜下腔出血（SAH），这并非本文范围，但如果SAH进入脑实质，也可导致脑内血肿。
神经影像学
CT是诊断脑出血的首选方法。可以使用准确估计脑出血体积并对IVH的程度进行分级，两者都影响临床结果。CT扫描的早期特征（混合、岛状、漩涡和黑洞迹象）预示着出血扩张的可能性更高。增强造影剂和血管造影CT扫描可以成像其他特征，如斑点征象，并可能显示潜在的动脉瘤和动静脉畸形。
磁共振成像（MRI）可以更好地成像血肿随时间的推移的演变，在检测潜在肿瘤、动脉或静脉梗死和血管造影隐匿性血管畸形方面比CT更敏感。MRI上的脑实质成像也可以评估相关缺血性脑血管病。新的梯度回波和易感MRI序列显示CMBs。白质信号和CMBs是MRI上脑小血管疾病的标志物，是自发性脑出血的危险因素而且都与更糟糕的结果有关。这种关系的机制尚不清楚，因为研究发现，关于这些小血管疾病标志物与脑出血量和血肿扩张（HE）等不良预后相关的血肿特征之间存在相互矛盾的结果。
脑出血的风险随着年龄的增长而增加，估计40岁以下的年发病率为2/10万，到80岁以上增加到年发病率350/10万。这主要是由于40至70岁未治疗的高血压患病率增加，以及老年患者假设的CAA的脑叶性脑出血急剧增加。大多数临床研究认为，脑血管畸形是40岁以下脑出血最可能的原因，其次是凝血功能障碍、肿瘤和其他原因。
作者简介
张凌云
湖南怀化第二人民医院神经外科
国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人
原湖南省人民医院神经外科副主任医师
原中南大学湘雅二院神经外科主治医师
医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后
中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员
中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员
欧美同学会脑血管病分会委员
2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。
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