撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

胶质-淋巴系统（glymphatic system）是近年来在大脑中发现的一种类淋巴系统，依靠脑脊液的流动清除脑中产生的废物。它起始于脉络丛，通过脑脊液回流系统进入脑血管周隙（perivascular space），与脑实质中的组织间液进行物质交换，最后汇入脑膜淋巴管排出。

先前的研究表明了，AD患者的胶质-淋巴系统的功能受损，导致脑实质中的Aβ无法顺利地清除。

图1：胶质-淋巴系统（Benjamin A. Plog and Maiken Nedergaard, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2018.）

在胶质-淋巴系统周围，存在着两种巨噬细胞，脑膜巨噬细胞（leptomeningeal macrophage）和血管周巨噬细胞（perivascular macrophage），这两类位于实质边缘的巨噬细胞（parenchymal border macrophage，PBM）能够直接接触胶质-淋巴系统。但是，二者是否有功能上的联系一直未有人研究。

近期，来自圣路易斯华盛顿大学的Jonathan Kipnis团队以Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid为题，在Nature上发表文章，提出了PBM能够调控脑脊液的流动性，对胶质-淋巴系统发挥清除作用有着关键的作用。

作者首先在小鼠的小脑延髓池注射荧光标记的蛋白，观察到荧光标记除了在嗅球、大脑中动脉附近聚集，一些CD206阳性的PBM也有荧光信号，提示PBM可能参与了胶质-淋巴系统的转运过程。

作者接下来利用了PBM能够摄取脑脊液组分的特性，在小脑延髓池中注射氯膦酸盐脂质体（Clodronate Liposomes）特异性地清除了PBM。进一步向小脑延髓池注射荧光标记，1小时后观察荧光信号的分布，发现清除PBM后，荧光信号的分布大幅减少。作者猜测PBM的清除可能减缓了脑脊液的流动性。

为了验证这一猜测，作者一方面通过注射不同种类，不同分子量大小的荧光标记物，均发现PBM清楚后荧光分布减少。另一方面，作者用核磁共振及体式荧光显微镜在活体水平观察到了PBM敲除后，脑脊液的流速减慢。

图2：PBM清除导致脑脊液流速减缓

为什么PBM会影响脑脊液流速呢？作者从巨噬细胞的基本功能出发，猜测PBM可能参与清除了胞外基质，从而影响了脑脊液的流速。作者对胞外基质进行了染色，发现PBM清除后，胞外基质的表达量出现了上升。

事实上，有研究表明，巨噬细胞能够产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases），清除胞外基质。那么PBM是否也是通过这一过影响胞外基质的呢？作者检测了基质金属蛋白酶的活性，发现PBM清除后，基质金属蛋白酶的活性出现下降。

脑动脉的搏动是脑脊液流动的动力来源，PBM导致的胞外基质异常是否通过影响脑动脉的搏动，从而影响了脑脊液的流速呢？作者分别用二氧化碳和触碰胡须的方法是小鼠的脑血管发生舒张，发现PBM清除之后，小鼠脑血管舒张的能力减弱。此外，用药物增加动脉搏动，能够逆转PBM带来的脑脊液流速减慢。这些结果证明了PBM能够影响脑动脉的搏动，进而影响脑脊液的流速。

图3：PBM通过调节胞外基质，影响动脉搏动，影响脑脊液流动性

作者进一步通过单细胞测序确定了这些PBM的分子特征，作者发现了一群表达Lyve1、CD163的巨噬细胞和吞噬、清除过程密切相关，并且这些细胞靠近胞外基质的主要产生者血管平滑肌细胞，提示这些细胞可能是调控脑脊液流速的关键。

衰老和阿尔兹海默通常与胶质-淋巴系统的清除作用减弱相关，那么PBM是否参与了这一过程呢？在衰老小鼠中，作者观察到了小鼠脑脊液流速的减慢、Lyvel阳性细胞的减少，基质金属蛋白酶活性的降低。用巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）能够显著逆转这一表型。

在AD模型小鼠中，清除了PBM的小鼠出现了更严重的Aβ斑块沉积，基于人样本的数据分析进一步证实，在AD患者中，其PBM的CD163等吞噬相关基因表达显著减少。这些结果表明，PBM的功能下降和衰老或AD过程中出现了胶质-淋巴系统清除能力减弱密切相关。

图4：PBM功能失调与衰老及AD过程中的胶质-淋巴系统功能下降相关

大脑边缘的巨噬细胞由于其特殊的位置和功能，近年来受到越来越多的关注，这项研究把边缘巨噬细胞和胶质-淋巴系统的动力学研究相结合，提出了边缘巨噬细胞影响大脑稳态的又一重要机制。

通过操控边缘巨噬细胞，改变胶质-淋巴系统的动力学，也将成为AD等神经退行性疾病治疗的潜在方案。此外，研究中揭示的巨噬细胞-血管相互作用基质对心脑血管疾病的研究也有很大的参考价值。