基于循证临床实践指南的制定方法

（美国）内分泌学会临床指南小组委员会认为高泌乳素血症的诊断和治疗是需要实践指南的优先领域，并任命了一个工作组制定循证建议。工作组采用了建议分级、评估、发展和评价( the Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation ，GRADE)小组推荐的方法，GRADE是一个在制定和实施循证指南方面具有专门知识的国际组织。关于分级方案的详细描述已在其他地方发表。工作组使用了现有的最佳研究证据来制定一些建议。工作组还使用一致的语言和图形描述建议的力度和证据的质量。就推荐的强度而言，强推荐使用短语“我们推荐（we recommend）”和数字1，弱推荐使用短语“我们建议（we suggest）”和数字2。交叉填充的圆圈表示证据的质量:如以符号⊕○○○表示证据的质量很低、⊕⊕○○表示证据的质量低、⊕⊕⊕○表示证据的质量适中和⊕⊕⊕⊕表示证据的质量高。工作组相信，一般而言，根据强烈推荐接受医疗的人，得到的获益将大于受害（ persons who receive care according to the strong recommendations will derive, on average, more good than harm.）。弱推荐需要更仔细地考虑个人的情况、价值观和偏好，以确定最佳的行动方案（Weak recommendations require more careful consideration of the person’s circumstances, values, and preferences to determine the best course of action.）。与每一项推荐议相关联的是专家们在提出推荐时所考虑的证据和价值的描述;在某些情况下，会有一些备注，其中有一个部分，由小组成员提供关于测试条件、剂量和监测的技术建议。这些技术评论反映了适用于接受治疗的典型患者的最佳可用证据。这些证据通常来自对小组成员及其价值观和偏好的非系统观察;因此，这些评论应该被视为建议（ Linked to each recommendation is a description of the evidence and the valuesthat panelists considered in making the recommendation; in some instances,there are remarks, a section in which panelists offer technical suggestions for testing conditions, dosing, and monitoring. These technical comments reflect the best available evidence applied to a typical person being treated. Often this evidence comes from the unsystematic observations of the panelists and their values and preferences; therefore, theseremarks should be considered as suggestions.）。

引言和自然史

下丘脑多巴胺通过门静脉系统影响泌乳素细胞的D2受体紧张地抑制垂体泌乳素细胞合成和分泌泌乳素(Prolactin synthesis and secretion by pituitary lactotroph cells is tonically suppressed by hypothalamic dopamine traversing the portal venous system to impinge on lactotroph D2 receptors)。诱导泌乳素合成和分泌的因子包括雌激素、促甲状腺激素释放激素、表皮生长因子和多巴胺受体拮抗剂。1970年，分离出人类泌乳素，使RIA（放射免疫分析法）得以发展，这使高泌乳素血症成为一种独特的临床实体，并使分泌泌乳素的肿瘤与无功能腺瘤得以区分。

泌乳素的作用是诱导并维持乳腺泌乳。非产期高泌乳素血症(Nonpuerperal hyperprolactinemia)是由约占所有垂体肿瘤的40%的泌乳素细胞腺瘤(泌乳素瘤)[ lactotroph adenomas (prolactinomas)]引起的，。高泌乳素血症也可能由于下丘脑-垂体多巴胺能通路的药理学或病理性中断而发生，有时是特发性的。不管病因是什么，高泌乳素血症可能导致性腺功能减退、不孕和溢乳，也可能没有症状。骨质流失继发于高泌乳素介导的性类固醇减少（ hyperprolactinemia-mediated sex steroid attenuation.）。在高泌乳素血症的女性中，脊柱骨密度下降约25%，并没有必要随着泌乳素水平的正常化而恢复。

在尸检中，大约12%的垂体腺显示有临床上不明显的腺瘤。据报道，临床明显的泌乳素瘤的人群患病率从6 -10 / 10万到约50 / 10万。在对1607例接受过药物治疗的高泌乳素血症患者的分析中，计算出的平均患病率在男性中约为10 / 10万，在女性中约为30 / 10万，在25-34岁的女性中患病率最高。然而，曾经治疗过的高泌乳素血症的患病率约为每10万男性患者20例，每10万女性患者约为90例。在25-34岁的女性中，高泌乳素血症的年发病率据报道为每10万人年23.9例。泌乳素瘤很少出现在儿童或青少年。在女孩中，可能看到月经功能紊乱和溢乳，而在男孩中，经常出现青春期发育延迟和性腺功能减退。治疗方案与成人患者相同。

检测高泌乳素血症是直接的，因为很容易预约检测血清泌乳素（f ordering a serum prolactin measurement）。因此，需要一种循证的、具有成本效益的方法来管理这种相对常见的内分泌疾病。

1.0. 诊断高泌乳素血症

推荐

1.1. 为了建立高泌乳素血症的诊断，我们推荐单次测量血清泌乳素;只要没有过度的静脉穿刺应激所获得的血清样本，高于正常上限的水平，即可证实诊断。我们不推荐用动态检测泌乳素分泌的来诊断高泌乳素血症(1|⊕⊕⊕⊕)。

1.1 证据

使用得出准确值的检测分析评估血清泌乳素，通常在临床背景下没有困难。女性特异性检测正常值高于男性的，一般低于25μg/L，当使用世界卫生组织标准84/500（当使用 the World Health Organization Standard 84/500）时，1μg/L相当于21.2 mIU/L。诊断高泌乳素血症，使用促甲状素释放激素（TRH）、左旋多巴、诺米芬辛和多潘立酮（ TRH, L-dopa, nomifensine, and domperidone）动态测定泌乳素分泌并不优于单次测定血清泌乳素。

泌乳素水平大于500μg/L可诊断为大泌乳素瘤。虽然泌乳素水平高于250 μg/L通常表明存在泌乳素瘤，但某些药物，包括利培酮（risperidone）和甲氧氯普安（metoclopramide），可能导致没有腺瘤证据的患者泌乳素升高超过200μg/L。即使轻微的泌乳素升高也可能符合存在泌乳素瘤，但首先要考虑非分泌泌乳素的肿块。然而，微腺瘤也可发生大幅度的泌乳素升高（Evenminimal prolactin elevationsmay be consistentwith the presence of a prolactinoma, but a non-prolactin-secreting mass should first be considered. However, substantial prolactin elevations can also occur with microadenomas.）。

1.1附注

初次测定血清泌乳素可在一天中的任何时间采血，但应避免过多的静脉穿刺应激（avoid excessive venipuncture stress）。单次检测通常足以确立诊断，但当有疑问时，可以改天间隔15- 20分钟重复采血，以考虑到可能的泌乳素脉冲分泌(prolactin pulsatility）。

推荐

1.2.对于无症状的高泌乳素血症患者，我们建议评估巨泌乳素（(macroprolactin）（2|⊕⊕○○）。

1.2. 证据

尽管85%的循环泌乳素是单体(23.5 kDa)，血清也包含共价结合的二聚体（ covalently bound dimer），“大泌乳素（big prolactin）”，和更大的聚合形式，“大-大泌乳素（big-big prolactin）”。术语“巨泌乳素血症（macroprolactinemia）”是指由这些大分子组成大量循环泌乳素的情况。抗泌乳素自身抗体也可能与巨泌乳素血症有关。较大的泌乳素形式(巨泌乳素)的生物活性较低，当没有高泌乳素血症的典型症状时，应怀疑有巨泌乳素血症。许多商业性化验不检测巨泌乳素。聚乙二醇沉淀法（big prolactin）是一种廉价的检测血清中存在巨泌乳素的方法。对高泌乳素血症患者的回顾性分析发现，约40%的患者有巨泌乳素血症。尽管少数巨泌乳素血症患者有高泌乳素血症的体征和症状，但20%的患者出现溢乳，45%的患者出现少经/闭经，20%的患者有垂体腺瘤。因为巨泌乳素血症是高泌乳素血症的常见原因，常规筛查巨泌乳素可以减少不必要的诊断性检测和治疗。由于单纯根据临床标准尚无法可靠地区分真正的高泌乳素血症和巨泌乳素血症，我们建议对无症状高泌乳素血症受试者作检查时，要筛查巨泌乳素。

推荐

1.3。当非常大的垂体肿瘤和泌乳素水平轻度升高之间存在差异时，我们建议对血清样本进行连续稀释，以消除某些放射免疫测定结果可能导致泌乳素值偏低不实的假象（to eliminate an artifact that can occur with some immunoradiometric assays leading to a falsely low prolactin value）(“钩性效应（hook effect）”)(1|⊕⊕⊕⊕)。

1.3. 证据

对于泌乳素瘤，血清泌乳素水平一般与肿瘤大小平行，大多数泌乳素水平高于250 μg/L的患者存在泌乳素瘤。大(直径>10mm)泌乳素瘤通常与泌乳素水平大于250 μg/L有关。血清泌乳素水平和肿瘤大小之间的这种联系并不总是一致的，肿瘤肿块和泌乳素水平可能是分离的（be dissociated）。差异（ the discrepancy）的一个潜在的原因是钩形效应（hook effect），当高血清泌乳素浓度在双位点免疫放射测定法中饱和抗体时，可以观察到一种检测假象（One potential reason for the discrepancy is the hook effect, an assay artifact that may be observed when high serum prolactin concentrations saturate antibodies in the two-site immunoradiometric assay.）。第二种(信号)抗体直接与溶液中剩余的过量泌乳素结合，因此，已经与第一种(偶联)抗体结合的泌乳素对它的作用较小。所以，得到的是人为的偏低的结果（ artifactually low results are obtained）。我们推荐，当泌乳素的值没有预期的那么高时，应在1:100的血清样本稀释后重复检测，以避免潜在的钩形效应（when prolactin values are not as high as expected, the assay shouldbe repeated after a 1:100 serum sample dilution to overcome a potential hook effect.）。另一种方法是，泌乳素与第一种抗体结合后，在添加第二种抗体之前，可以进行洗脱以消除多余的未结合泌乳素（after prolactin binding to the first antibody, a washout could be performed to eliminate excess unbound prolactin before adding the second antibody）。由于下丘脑垂体柄功能障碍，多巴胺减少，从而抑制正常的泌乳素细胞分泌泌乳素，大的无功能腺瘤患者，可能发生泌乳素中度升高。当大腺瘤患者的泌乳素值低于预期值时，应在1:100血清样品稀释后重复检测。这一步骤将克服潜在的钩形效应，从而区分大的泌乳素瘤和大的无功能腺瘤。我们推荐对垂体大腺瘤且泌乳素水平明显正常或轻度升高的患者要排除这种假象。更新的分析方法可以消除这个问题，并且可以使用替代参考实验室(Newer assays may obviate this problem, and alternative reference laboratories may be used)。

2.0. 高泌乳素血症的原因

推荐

2.1. 对于有症状的非生理性高泌乳素血症患者，我们推荐排除药物性、肾功能衰竭、甲状腺功能减退和鞍旁肿瘤所致（1|⊕⊕⊕⊕）。

2.1. 证据

包括怀孕、哺乳、应激、运动和睡眠在内的一些生理状态会导致泌乳素升高，药物也会导致泌乳素升高(表1)。肾功能不全患者可能有中度高泌乳素血症，这是由肾脏降解泌乳素受损和中枢泌乳素调节改变所引起的。在大约三分之一的肾病患者中，由于泌乳素的清除减少和生成增加，发生高泌乳素血症。透析不会改变血清水平，但在肾移植后泌乳素水平会恢复正常。高泌乳素血症可能导致伴随慢性肾脏疾病的性腺功能减退症状，溴隐亭治疗后月经可能恢复。一些原发性甲状腺功能减退患者有中度的高泌乳素血症。长期或治疗不当的原发性甲状腺功能减退症可引起垂体增生，可能类似于垂体肿瘤。甲状腺功能衰竭导致的高泌乳素血症和垂体肿大可通过左旋（L） -甲状腺素治疗得到逆转，而这也可能降低对促甲状腺素释放激素（TRH）的驱动。由于泌乳素分泌受到下丘脑多巴胺的紧张抑制（tonically inhibited），非分泌泌乳素的垂体瘤或其他鞍旁肿块对垂体柄的破坏或压迫将导致高泌乳素血症。大的无功能垂体肿瘤、颅咽管瘤或下丘脑肉芽肿浸润（large nonfunctioning pituitary tumors, craniopharyngiomas, or granulomatous infiltration of the  hypothalamus）的患者可因垂体柄受压或多巴胺能神经元损伤而发生高泌乳素血症。226例经组织学证实的无功能垂体大腺瘤患者中，泌乳素水平大于94 μg/L可以可靠地区分泌乳素瘤和无功能腺瘤。多巴胺激动剂治疗降低垂体柄受压患者的泌乳素水平，改善了症状，但它不是无功能腺瘤的最终治疗方法。只有不到10%的特发性高泌乳素血症患者最终被发现伴有微腺瘤，从微腺瘤发展为大腺瘤是罕见的。约30%的特发性高泌乳素血症患者出现自发性泌乳素水平正常化（Spontaneous normalization  of prolactin levels ）。确定高泌乳素血症患者是否也有肢端肥大症是很重要的，因为约50%的分泌GH的垂体瘤患者的泌乳素升高。

表1.高泌乳素血症的病因