撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

众所周知，睡眠障碍是心血管疾病高发的风险因素，包括高血压，心肌缺血和心力衰竭。但这背后的科学机制仍在探索中。压力反射是一种调节心血管功能的神经反馈机制，可以通过睡眠-觉醒转换来调节。然而，尚不清楚这种神经环路是否参与调节睡眠-觉醒状态。

近期，美国加州大学丹阳教授团队和Allen脑科学研究所共同对小鼠压力反射环路对睡眠-觉醒的调节机制进行了研究，发现压力反射环路的激活能够降低觉醒，增加NREM睡眠。研究结果发表在了Neuron杂志上。在最新一期的Nature reviews neuroscience杂志上对这一研究进行了评述。

压力反射机制包括外周压力感受器感知动脉血压的升高，并将信息传递到延髓孤束核(NST)。NST通过其谷氨酸能神经元激活疑核(Amb)中的胆碱能节前副交感神经元(心脏通路)和激活尾侧延髓腹外侧区(CVLM)中的GABA能神经元，进而抑制头侧延髓腹外侧区(RVLM)中的交感兴奋性肾上腺素能神经元(血管舒缩通路)；这两种途径分别通过降低心率和舒张血管来维持血压稳定。

研究人员首先使用活动依赖性基因标记来识别自由活动小鼠的压力敏感型NST神经元。为了探索它们是否调节睡眠-觉醒状态，使用光遗传和化学遗传方法激活或抑制这些神经元。

同时给TRAP2他莫昔芬诱导的CRE小鼠注射苯肾上腺素(PE)——一种血管收缩剂——和他莫昔芬，以标记NST中的激活细胞(NST^PE-TRAP神经元)。与预期的一样，PE注射增加了血压并降低了心率，强烈表明这些NST^PE-TRAP神经元是压力敏感的。原位杂交技术表明大多数NST^PE-TRAP神经元是谷氨酸能。

此外，几乎一半神经元表达由Cartpt编码的可卡因和苯丙胺调节转录物(CART)。几乎所有的NST^CART神经元都是谷氨酸能的，表明CART是压力敏感型NST神经元的潜在内源性标记。

PE除了升高血压外，还可能诱导生理变化。因此研究人员用光电极记录NST^PE-TRAP神经元的尖峰活动，同时测量血压和心率。根据分析的时间尺度，单个NST^PE-TRAP神经元的峰值要么与血压相关，要么与心率相关。在Cartpt- CRE小鼠的NST^CART神经元也获得了相似结果。这些结果支持NST^PE-TRAP神经元是压力敏感的。

接下来，研究人员使用化学遗传方法激活NST^PE-TRAP神经元，研究对自由运动小鼠的心血管活动和睡眠-觉醒状态的影响。NST^PE-TRAP神经元的激活降低了血压和心率。此外，脑电图和肌电图记录表明，NST^PE-TRAP神经元的激活减少了小鼠的觉醒，增加了NREM睡眠。NST^CART神经元的激活也有类似的效应。

图1 小鼠脑干压力反射通路的关键神经元活动除了降低血压和心率外，还能促进睡眠，表明自主心血管控制的基本环路也是睡眠-觉醒脑状态调节的组成部分。

用光遗传方法重复这些实验证实，NREM睡眠增加和血压、心率降低与NST^PE-TRAP或NST^CART神经元的激活相关。表明相同的NST神经元可能同时调节睡眠和心血管输出。事实上，光遗传方法失活NST^PE-TRAP或NST^CART导致了NREM睡眠减少和觉醒增加，充分证明NST神经元活动参与调节睡眠-觉醒状态。

使用逆行追踪的方法，证实NST^CART神经元与血管舒缩中枢(CVLM)和心脏压力区(Amb)形成单突触连接。接着，在监测睡眠-觉醒状态和心血管功能的同时，通过化学或光遗传的方法激活和/或去激活自由活动小鼠的CVLM、RVLM和Amb中的神经元。

CVLM中GABA能神经元的激活增加了NREM睡眠，降低了血压和心率。RVLM神经元的抑制(在清醒时活跃)也增加了NREM睡眠，表明CVLM激活的作用是通过抑制肾上腺素能RVLM神经元来介导的。相反，CVLM中GABA能神经元的失活减少了NREM睡眠，RVLM神经元的失活增加了NREM睡眠。这些发现表明，CVLM神经元确实参与调节睡眠-觉醒状态。胆碱能Amb神经元的化学遗传激活具有相同的效果，增加NREM睡眠并降低血压和心率。

因此，最后作者指出，心血管系统与神经系统通过多种方式相互作用，正如这篇文章的研究结果，心血管压力反射环路的关键部分也是睡眠-觉醒大脑状态调节的组成部分。