排版 | AiBrain 编辑团队
近日，厦门大学莫玮教授团队在Neuron期刊上发表了题为“Microglial Piezo1 senses Aβ fibrils stiffness to restrict Alzheimer’s disease”的研究成果，揭示了小胶质细胞通过机械力受体Piezo1感知纤维化Aβ硬度而激活，并显著改善AD相关病理变化。
此前，AiBrain-爱大脑神经科学新媒体曾对本篇研究作过详细报道，详情点击图片即可跳转查看：
亮点：
Aβ斑块增加组织的硬度
小胶质细胞通过Piezo1感知纤维化Aβ硬度，利于AD小鼠脑中Aβ的清除，减少累积
小胶质细胞Piezo1激活改善Aβ相关病理变化
莫玮教授代表研究团队接受了Cell Press细胞出版社公众号的特别专访邀请，以下是莫玮教授的进一步详细解读：
CellPress
请问您是怎么想到把小胶质细胞、机械力感知受体、阿尔兹海默症联系到一起的呢？
莫玮教授
近年来，随着全基因组测序技术的发展和应用，有许多AD风险基因座被发现，有趣的是，大部分AD相关风险基因在小胶质细胞中独有或在其高度表达，说明小胶质细胞与AD病理变化密切相关。
小胶质细胞可以通过其表面受体与淀粉样斑块中Aβ等化学组分结合，触发小胶质细胞响应，吞噬清除Aβ淀粉样斑块。
有研究表明体外纤维化的Aβ是具有超强硬度的，另一方面小胶质细胞又具有趋硬特性。
所以我们就想纤维化的Aβ在触发小胶质细胞响应中是否有这种物理信号在里面起作用，而细胞对这种硬度等的感知主要通过机械力受体，所以就把这三者联系起来了。
CellPress
我们一直认为阿尔兹海默症病人的大脑与正常人相比是更柔软的，这怎么与您文章提到小胶质细胞感知病人组织硬度统一呢？
莫玮教授
对阿尔兹海默症病人大脑进行硬度测量，确实发现相比正常大脑，病人大脑更为柔软，原因是大量神经元死亡和相伴的脱髓鞘。
我们的发现是在病人大脑的局部区域，文中描述为淀粉样斑块邻近区域，它的物理特性由于淀粉样斑块改变，变得更为刚性。
CellPress
除了小胶质细胞，脑内的其他细胞是否也可能通过Piezo1去感知淀粉样斑块的硬度？
莫玮教授
我们在敲除小胶质细胞Piezo1之后发现，即使再用Yoda1激活Piezo1也不能有效减少AD小鼠脑中Aβ淀粉样斑块累积，说明小胶质细胞Piezo1激活是Yoda1显著降低AD小鼠脑中Aβ淀粉样斑块累积的主要原因。
先前有文献报道少突胶质前体细胞，以及星形胶质细胞也会有Piezo1表达。我们不排除脑中其他细胞比如星形胶质细胞表达的Piezo1会感知淀粉样斑块硬度的可能，那这些细胞中Piezo1对AD病理有何影响，需要进一步探索。
CellPress
您文章中认为小胶质细胞吞噬Aβ淀粉样斑块过程中，Piezo1起到了正向调节作用，怎么解释淀粉样斑块周边小胶质细胞Piezo1高表达，但最后还是不能有效清除Aβ淀粉样斑块？
莫玮教授
对，我们发现在Aβ淀粉样斑块周边的小胶质细胞中Piezo1表达是显著增高的，包括体外软硬胶实验，在有硬度刺激情况下Piezo1蛋白增加。
这种Piezo1蛋白的增高很可能是受硬度刺激形成正反馈的一种作用结果。这提示在有机械力的刺激下，Piezo1可以被激活并引发下游细胞功能，例如吞噬。
所以淀粉样斑块周边小胶质细胞中Piezo1感知不可溶性纤维化Aβ硬度刺激而发挥吞噬功能，但是另一方面也有文章报道可溶性Aβ单体或者寡聚体可以抑制Piezo1活性。
我们知道淀粉样斑块周边是包含大量可溶性Aβ的，所以在前期我们认为Piezo1被激活起到了吞噬、限制淀粉样斑块，但是后期Piezo1活性是被可溶性Aβ抑制了，这可能也是淀粉样斑块周边小胶质细胞即使Piezo1高表达，但最后还是不能有效清除Aβ的一个原因。
在AD小鼠模型中用Piezo1激动剂Yoda1处理确实也发现Piezo1激活是可以缓减Aβ在脑中累积。
CellPress
我看您在文章中用到Piezo1的激动剂Yoda1处理小鼠，在您看来有希望被用到临床上缓解AD的症状吗？
莫玮教授
目前，针对AD治疗还没有完全有效的药物问世。从我们目前的研究结果来看，Yoda1还是有一定潜力的。
我们研究表明Yoda1是可以通过血脑屏障的，小鼠长期皮下给药Yoda1并没有引起明显的肝毒性，同时显著缓减AD小鼠脑中Aβ累积，并改善记忆认知。当然要作为治疗药物，我们还需要做更多，更详细的安全性验证。
总之，我们的研究为AD的药物研发提供了新的潜在靶点。
通讯作者
莫玮 教授
厦门大学生命科学学院教授，细胞应激生物学国家重点实验室副主任，课题组组长，闽江学者，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。
研究方向：
主要聚焦在自身和环境变化引起的炎症应激。
学术成就（上下滑动查看）：
共同通讯作者
张亮 副教授
厦门大学生命科学学院博士生导师，课题组组长，副教授。
研究方向：
主要从事神经胶质细胞和脑白质相关研究，探索脱髓鞘相关疾病的致病机理，为脑疾病诊治提供潜在靶点。
学术成就（上下滑动查看）：
第一作者兼共同通讯作者
胡进 博士
厦门大学生命科学学院工程师。
研究方向：
主要研究方向为阿尔兹海默病等神经退行性疾病致病机理研究。
学术成就：
研究成果以第一或通讯（包含共同）作者发表在Neuron, Molecular Neurodegeneration, Neuropharmacology, PloS One等期刊。
共同第一作者
陈强 博士研究生
厦门大学生命科学学院博士生，师从莫玮教授。
研究方向：
目前从事代谢与炎症方面的研究。
共同第一作者
朱泓瑞 博士研究生
厦门大学医学院硕士毕业生，目前为中国科学技术大学附属第一医院麻醉学在读博士。
研究方向：
从事重症脑保护的相关研究。
共同第一作者
侯立朝 教授
厦门大学医学院教授、博导，厦大附属翔安医院麻醉科主任、主任医师，福建省引进高层次人才，教育部高等学校麻醉学教学指导分委员会委员。
临床特长及研究方向：
在临床上擅长各种疑难危重病人的手术麻醉、急救与复苏、重症救治等，深谙脓毒症的临床表现和诊治现状；在科研上，主要从事脓毒症与围术期脏器功能保护研究，尤其聚焦中枢神经系统损伤免疫炎症机制与防治策略研究。
相关成就（上下滑动查看）：
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