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2019诺贝尔经济学奖获奖作品《贫穷的本质：我们为什么摆脱不了贫穷》是一本经济学著作，从营养、健康、教育、生育等九个方面探讨穷人进行选择的困顿以及消除贫困的理论。其中最突出的是营养层面，《Nature》曾经发表过一项研究，发现农村肥胖率远远高于城市，这提示肥胖是一个经济学问题。

为什么贫穷会与肥胖挂钩？贫穷通常与较少的社会资源、无力改变、被动接受现实等因素密切相关。面对社会的“无情毒打”，通常只能选择满足最基本的生理需求从而获得心理宽慰。一次委屈、一次社会应激可能容易调节，而长期处于压迫和被动之中，个体的行为习惯甚至饮食偏好便更容易发生变化。例如，生活困顿的人会倾向于寻求更高热量的食物。而在办公室聊天划水一天的白领，追求更多的则是吃沙拉和运动减肥。这些社会现象背后的神经机制是什么？

本文将带你解读最新荷兰科学家Frank J. Meye实验室的新发现，于2022年11月12日发表在Nature Communications杂志，题目为“Stress-driven potentiation of lateral hypothalamic synapses onto ventral tegmental area dopamine neurons causes increased consumption of palatable food”¹。

研究人员设计了一个“被毒打小鼠模型”（social stress model），将被观察小鼠与“强悍小鼠”同笼饲养，中间有一个隔板，每天上午和下午固定时间打开，当毒打时间超过20s即关上隔板，该过程持续两天，即被观察小鼠有四次被“暴击”的经历。

在被无情碾压产生焦虑后（post-stress day, PSD），实验发现，社交焦虑小鼠会在一天24h内更倾向于摄入“高热量”食物。同样地，短暂给与两小时的肆意饮食时间，小鼠也会疯狂摄入高热量食物（binge eaing）。该现象在被毒打第二天更加明显。该结果与人类社会的现状不谋而合——社会底层的穷人更喜欢高热量饮食。

图一：“社交焦虑小鼠”偏好高热量食物。

利用病毒策略，科研人员将投射到腹侧被盖区的下丘脑外侧区兴奋性神经元（LHA^Glu-VTA）细胞选择性标记，并用光纤记录其钙活动，发现该细胞在小鼠被攻击反抗时有显著激活，对照实验表明此信号上升与反抗伴随的运动加速无关。

图二：LHA^Glu-VTA投射在小鼠被“毒打”反抗时被激活。

行为的巩固通常伴随突触水平的长时程增强（LTP）。对于突触而言，只有NMDA而缺乏AMPA受体的突触称为沉默型突触，而同时具有NMDA和AMPA受体的突触称为活跃型突触，AMPA受体的插入会介导沉默型突触到活跃型突触的转变，该转变也被认为是LTP的一种重要形式。

所以AMPA:NMDA幅度比值是衡量突触增强的重要指标，反映突触后膜受体特性。另外一个参数是成对脉冲比（paired-pulse-ratio，PPR），具体来说，短时间内给与两个脉冲来刺激递质释放，第一个脉冲引起的神经递质释放会影响随后第二个引起的释放量，该参数常用来反映突触前递质的释放概率。

基于此原理，本文用光敏感蛋白ChR2来标记突触前LHA细胞，用Pitx3-GFP绿色荧光蛋白来标记突触后VTA多巴胺细胞，发现社交焦虑小鼠的AMPA:NMDA幅度比值上升，而PPR不变，提示LHA-VTA^DA突触强度增加。后续荧光电镜结果显示LHA兴奋性突触前蛋白vglut2主要投射到VTA的突触后膜AMPA受体GluA1亚基，且该突触连接在社交焦虑小鼠中上升。

图三：“社会焦虑小鼠”伴随着LHA-VTA^DA的突触增强。

通过病毒分别标记VTA的多巴胺和GABA能神经元，并将上游LHA^Glu标记上光敏蛋白ChR2或者CoChR，随后用脑片电生理记录ChR2光诱发的EPSC/IPSC比例。

实验发现，只有VTA多巴胺能细胞在“社交焦虑”小鼠中有电学变化（EPSC/IPSC比例上升），而VTA的GABA能神经元没有明显区别。

进一步地，利用最新的多巴胺荧光探针，实验发现高频光激活LHA^Glu（10 ms, ~20Hz, 5s on, 10s off）可以增加VTA到mPFC，而非经典的NAc的多巴胺释放。

前人实验表明糖（肾上腺）皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）可以增强VTA^DA细胞的兴奋性输入，内源性GR激动剂corticosterone确实在社交焦虑的小鼠体内有上升²，这提示GR激动剂可能是通过增强LHA^Glu-VTA^DA的突触连接来发挥作用的。

小鼠在体VTA局部注射GR激动剂dexamethasone(Dex)，30min后，离体脑片电生理实验证明该环路连接确实得到加强，同时普通小鼠即使没有经历“被暴击”，也对“高热量”食物产生偏好。

相反地，通过低频刺激（1Hz）削弱LHA^Glu-VTA^DA突触，实验一显示的小鼠在“暴击”后对“高热量”饮食的偏好现象也消失。

图五：正负双向调控LHA-VTA突触强度均可以调节焦虑小鼠的“高热量饮食”倾向。