撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

多巴胺是与精神分裂症有关的一种神经递质，大多数抗精神病药物的疗效与阻断纹状体中多巴胺D₂受体的能力高度相关。纹状体与精神分裂症的发病机制密切相关，并具有高水平的DRD₂受体表达。然而，大多数对精神分裂症患者大脑中基因表达的研究都集中在皮层区域，但皮层下的核团，如纹状体，与该疾病关系的理解仍然有限。

北京时间2022年11月1日，美国约翰斯霍普金斯大学医学院Apuã C. M. Paquola、Daniel R. Weinberger和Jennifer A. Erwin在Nature Neuroscience发表题为“Analysis of the caudate nucleus transcriptome in individuals with schizophrenia highlights effects of antipsychotics and new risk genes”的研究论文，揭示了抗精神病药物和新风险基因的作用。

研究人员对443名个体（245名神经正常个体，154名精神分裂症患者和44名双相情感障碍患者）死后纹状体尾状核的精神分裂症的遗传和转录情况进行了全面分析，其中210名来自非洲，233名来自欧洲血统。

综合表达数量性状位点分析、孟德尔随机化与最新精神分裂症全基因组关联研究、全转录组关联研究和差异表达分析，研究人员确定了许多与精神分裂症风险相关的基因，其中可能包括多巴胺D₂受体短异构体。他们发现抗精神病药物对尾状核基因表达有广泛的影响。

研究人员构建了尾状核基因表达网络（GNVAE），强调了涉及精神分裂症风险的相互作用。GNVAE是一种利用深度神经网络从基因表达数据推断生物网络的新方法。GNVAE捕获的基因表达倾向于将基因置于生物学意义上的邻域中，并且还揭示了富含性状和状态相关基因的模块，这些模块可以用作识别治疗干预靶基因的潜在相互作用的资源。

图1 计算分析概述-基因、转录物、外显子和外显子-外显子连接与精神分裂症的关系

图2 精神分裂症尾状核神经元信号的广泛上调和神经分化和发育的下调

研究人员对精神分裂症患者的尾状核进行了全面的遗传和转录分析，发现了多种新的遗传关联和潜在的治疗靶点。

综上，该研究确定了多巴胺与精神分裂症的潜在机制，涉及突触前受体对多巴胺释放的调节，这表明精神病风险涉及相对受损的释放调节，在出现导致多巴胺神经元活动增加的事件时，会导致突触多巴胺的增加。

因此，当多巴胺活性增加时，受压力遗传影响的个体无法适当调节突触处的这种活性，并且当环境不再适合加强汇聚在纹状体神经元上的刺激时，容易受到持续增加的多巴胺信号的影响。

进一步推测，针对多巴胺自动调节系统的某些突触前成分的药物的开发可能会为精神病的治疗开辟新的途径。这些结果为精神分裂症的研究提供了基础，并能帮助深入了解风险机制和潜在的治疗靶点。